<?xml version="1.0" encoding="utf-8"?>
<article xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" dtd-version="1.4" article-type="research-article">
  <front>
    <journal-meta>
      <journal-id journal-id-type="issn">2226-5988</journal-id>
      <journal-id journal-id-type="eissn">2686-6749</journal-id>
      <journal-title-group>
        <journal-title xml:lang="ru">Клиническая и экспериментальная морфология</journal-title>
        <journal-title xml:lang="en">Clinical and Experimental Morphology</journal-title>
      </journal-title-group>
      <publisher>
        <publisher-name>ООО "Группа МДВ"</publisher-name>
      </publisher>
    </journal-meta>
    <article-meta>
      <article-id pub-id-type="doi">10.31088/cem2023.12.4.42-52</article-id>
      <title-group>
        <article-title xml:lang="ru">Ультраструктура эпителия проксимальных канальцев почки при пероральном введении карбоната лития в условиях опухолевого роста</article-title>
        <trans-title-group xml:lang="en">
          <trans-title>Ultrastructure of the kidney proximal tubular epithelium during peroral administration of lithium carbonate in tumor growth</trans-title>
        </trans-title-group>
      </title-group>
      <contrib-group>
        <contrib contrib-type="author" corresp="yes">
          <name name-style="eastern">
            <surname>Бгатова</surname>
            <given-names>Наталия Петровна</given-names>
          </name>
          <name-alternatives>
            <name name-style="eastern" xml:lang="ru">
              <surname>Бгатова</surname>
              <given-names>Наталия Петровна</given-names>
            </name>
            <name name-style="western" xml:lang="en">
              <surname>Bgatova</surname>
              <given-names>Nataliya P.</given-names>
            </name>
          </name-alternatives>
          <email>nataliya.bgatova@yandex.ru</email>
          <contrib-id contrib-id-type="orcid">0000-0002-4507-093X</contrib-id>
          <xref ref-type="aff" rid="aff1"/>
        </contrib>
        <contrib contrib-type="author">
          <name name-style="eastern">
            <surname>Рахметова</surname>
            <given-names>Асель Мурзагельдиновна</given-names>
          </name>
          <name-alternatives>
            <name name-style="eastern" xml:lang="ru">
              <surname>Рахметова</surname>
              <given-names>Асель Мурзагельдиновна</given-names>
            </name>
            <name name-style="western" xml:lang="en">
              <surname>Rakhmetova</surname>
              <given-names>Asel M.</given-names>
            </name>
          </name-alternatives>
          <email>cem.journal@mail.ru</email>
          <contrib-id contrib-id-type="orcid">0000-0002-3221-958X</contrib-id>
          <xref ref-type="aff" rid="aff2"/>
        </contrib>
        <contrib contrib-type="author">
          <name name-style="eastern">
            <surname>Жумадина</surname>
            <given-names>Шолпан Молдажановна</given-names>
          </name>
          <name-alternatives>
            <name name-style="eastern" xml:lang="ru">
              <surname>Жумадина</surname>
              <given-names>Шолпан Молдажановна</given-names>
            </name>
            <name name-style="western" xml:lang="en">
              <surname>Zhumadina</surname>
              <given-names>Sholpan M.</given-names>
            </name>
          </name-alternatives>
          <email>cem.journal@mail.ru</email>
          <contrib-id contrib-id-type="orcid">0000-0002-4792-7466</contrib-id>
          <xref ref-type="aff" rid="aff3"/>
        </contrib>
        <contrib contrib-type="author">
          <name name-style="eastern">
            <surname>Таскаева</surname>
            <given-names>Юлия Сергеевна</given-names>
          </name>
          <name-alternatives>
            <name name-style="eastern" xml:lang="ru">
              <surname>Таскаева</surname>
              <given-names>Юлия Сергеевна</given-names>
            </name>
            <name name-style="western" xml:lang="en">
              <surname>Taskaeva</surname>
              <given-names>Iuliia S.</given-names>
            </name>
          </name-alternatives>
          <email>cem.journal@mail.ru</email>
          <contrib-id contrib-id-type="orcid">0000-0002-2812-2574</contrib-id>
          <xref ref-type="aff" rid="aff1"/>
        </contrib>
        <contrib contrib-type="author">
          <name name-style="eastern">
            <surname>Завьялов</surname>
            <given-names>Евгений Леонидович</given-names>
          </name>
          <name-alternatives>
            <name name-style="eastern" xml:lang="ru">
              <surname>Завьялов</surname>
              <given-names>Евгений Леонидович</given-names>
            </name>
            <name name-style="western" xml:lang="en">
              <surname>Zavjalov</surname>
              <given-names>Evgenii L</given-names>
            </name>
          </name-alternatives>
          <email>cem.journal@mail.ru</email>
          <contrib-id contrib-id-type="orcid">0000-0002-9412-3874</contrib-id>
          <xref ref-type="aff" rid="aff4"/>
        </contrib>
        <aff-alternatives id="aff1">
          <aff>
            <institution xml:lang="ru">Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (Новосибирск, Россия)</institution>
          </aff>
          <aff>
            <institution xml:lang="en">Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (Novosibirsk, Russia)</institution>
          </aff>
        </aff-alternatives>
        <aff-alternatives id="aff2">
          <aff>
            <institution xml:lang="ru">НАО Торайгыров университет (Павлодар, Казахстан)</institution>
          </aff>
          <aff>
            <institution xml:lang="en">Toraigyrov University (Pavlodar, Kazakhstan)</institution>
          </aff>
        </aff-alternatives>
        <aff-alternatives id="aff3">
          <aff>
            <institution xml:lang="ru">НАО Казахский агротехнический университет имени Сакена Сейфуллина (Астана, Казахстан)</institution>
          </aff>
          <aff>
            <institution xml:lang="en">Saken Seifullin Kazakh Agrotechnical University (Astana, Kazakhstan)</institution>
          </aff>
        </aff-alternatives>
        <aff-alternatives id="aff4">
          <aff>
            <institution xml:lang="ru">ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (Новосибирск, Россия)</institution>
          </aff>
          <aff>
            <institution xml:lang="en">Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences (Novosibirsk, Russia)</institution>
          </aff>
        </aff-alternatives>
      </contrib-group>
      <pub-date pub-type="epub" iso-8601-date="2023-12-25">
        <day>25</day>
        <month>12</month>
        <year>2023</year>
      </pub-date>
      <pub-date date-type="collection">
        <year>2023</year>
      </pub-date>
      <volume>12</volume>
      <issue>4</issue>
      <fpage>42</fpage>
      <lpage>52</lpage>
      <history>
        <date date-type="received" iso-8601-date="2022-11-07">
          <day>07</day>
          <month>11</month>
          <year>2022</year>
        </date>
        <date date-type="accepted" iso-8601-date="2022-12-12">
          <day>12</day>
          <month>12</month>
          <year>2022</year>
        </date>
        <date date-type="rev-recd" iso-8601-date="2022-11-21">
          <day>21</day>
          <month>11</month>
          <year>2022</year>
        </date>
      </history>
      <abstract xml:lang="ru">
        <p>Введение. Несмотря на постоянно выявляемые новые биологические эффекты солей лития, их использование ограничено нефротоксическим действием. В последнее время появляются экспериментальные данные о регенераторных и протективных свойствах кратковременного введения лития при различных патологиях почки. Цель работы – оценить ультраструктурную организацию эпителиоцитов проксимальных канальцев почки в условиях периферического опухолевого роста и перорального применения карбоната лития. Материалы и методы. Работа проведена на мышах – самцах линии СВА (n=20), разделенных на четыре группы: контрольная группа; «контроль + литий»; «опухоль»; «опухоль + литий». Для моделирования опухолевого роста в мышечной ткани бедра использовали клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы-29. Карбонат лития вводили перорально в дозе 125 мг/кг массы тела через день, начиная с третьего дня после инокуляции опухолевых клеток. Материал для проведения электронномикроскопического исследования (фрагменты почки) забирали на 30-е сутки развития опухоли. Результаты. В сравнительном аспекте проанализирована ультраструктурная организация апикальной, околоядерной зон и аутофагических структур эпителиоцитов проксимальных канальцев почки. Выявлено уменьшение численной плотности эндосом, плотных апикальных канальцев, объемной плотности гранулярного эндоплазматического ретикулума, митохондрий и возрастание объемной плотности аутолизосом в цитоплазме эпителиоцитов проксимальных канальцев почки животных с периферическим опухолевым ростом. При введении карбоната лития интактным животным показано возрастание объемной плотности свободных полисомальных комплексов рибосом. При использовании карбоната лития в условиях отдаленного роста опухоли отмечено увеличение численной плотности плотных апикальных канальцев и объемной плотности аутофагических структур в клетках проксимальных канальцев почки. Заключение. Пероральное введение карбоната лития через день в течение месяца интактным животным не приводило к развитию деструктивных изменений эпителиоцитов проксимальных канальцев почки. Введение карбоната лития животным с периферическим опухолевым ростом, вероятно, через активацию аутофагии оказывало протективное действие на ультраструктурную организацию эпителиоцитов проксимальных канальцев почки.</p>
      </abstract>
      <trans-abstract xml:lang="en">
        <p>Introduction. Although new biological effects of lithium salts are being constantly discovered, they are still used as nephrotoxins. Recently, experimental data have appeared on regenerative and protective properties of short-term lithium administration in various kidney pathologies. The paper aimed to evaluate ultrastructural organization of the kidney proximal tubule cells in peripheral tumor growth and lithium carbonate peroral administration. Materials and methods. The study was carried out on CBA male mice (n=20). We formed four groups, 5 animals each: “control”, “control + lithium”, “tumor” and “tumor + lithium.” To stimulate tumor growth in the thigh muscle tissue, we used a cell line of hepatocellular carcinoma-29. Lithium carbonate was administered per os at a dose of 125 mg/kg of body weight every other day, starting from day 3 after inoculation of tumor cells. Animals were sacrificed on day 30 of tumor development, and kidney fragments were collected for electron microscopy. Results. We compared and analyzed ultrastructural organization of the apical and perinuclear zones as well as autophagic structures of the kidney proximal tubule cells. The animals with peripheral tumor growth showed decreased numerical density of endosomes and dense apical tubules as well as decreased volume density of the granular endoplasmic reticulum and mitochondria. In these animals, we also revealed increased volume density of autolysosomes in the cytoplasm of the epitheliocytes. The intact animals that received lithium carbonate demonstrated an increase in the volume density of free polysomal ribosome complexes. The animals that developed tumors and were administered lithium carbonate showed a growth in both numerical density of dense apical tubules and the volume density of autophagic structures. Conclusion. Peroral administration of lithium carbonate to intact animals every other day for 30 days did not cause any destructive changes to the kidney proximal tubule cells. The administration of lithium carbonate to animals with peripheral tumor growth had a protective effect on the ultrastructural organization of the kidney proximal tubules cells (probably due to autophagy activation). Keywords: peripheral tumor, lithium carbonate, renal proximal tubules, ultrastructure, endocytosis, autophagy</p>
      </trans-abstract>
      <kwd-group xml:lang="ru">
        <title>Ключевые слова</title>
        <kwd>периферическая опухоль</kwd>
        <kwd>карбонат лития</kwd>
        <kwd>проксимальные канальцы почки</kwd>
        <kwd>ультраструктура</kwd>
        <kwd>эндоцитоз</kwd>
        <kwd>аутофагия</kwd>
      </kwd-group>
      <kwd-group xml:lang="en">
        <title>Keywords</title>
        <kwd>peripheral tumor</kwd>
        <kwd>lithium carbonate</kwd>
        <kwd>renal proximal tubules</kwd>
        <kwd>ultrastructure</kwd>
        <kwd>endocytosis</kwd>
        <kwd>autophagy</kwd>
      </kwd-group>
      <funding-group>
        <funding-statement xml:lang="ru">Исследование выполнено в рамках государственного задания Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии – филиала Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (№ NFWNR-2022-0012) и при финансовой поддержке гранта Центра международных программ Министерства науки и высшего образования Республики Казахстан (№ 6818).</funding-statement>
        <funding-statement xml:lang="en">The study was carried out within the framework of the State Assignment to Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (No. NFWNR-2022-0012) and supported by the grant of Center for International Programs of the Ministry of Science and Higher Education of the Republic of Kazakhstan (Project No. 6818).</funding-statement>
      </funding-group>
    </article-meta>
  </front>
  <body/>
  <back>
    <ref-list>
      <ref id="ref1">
        <label>1</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Snitow ME, Bhansali RS, Klein PS. Lithium and therapeutic targeting of GSK-3. Cells. 2021;10(2):255. DOI: 10.3390/cells10020255.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref2">
        <label>2</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Costemale-Lacoste JF, Guilloux JP, Gaillard R. The role of GSK-3 in treatment-resistant depression and links with the pharmacological effects of lithium and ketamine: A review of the literature. Encephale. 2016;42(2):156–64. DOI: 10.1016/j.encep.2016.02.003.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref3">
        <label>3</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Kraft L, Roe SM, Gill R, Atack JR. Co-crystallization of human inositol monophosphatase with the lithium mimetic L-690,330. Acta Crystallogr D Struct Biol. 2018;74(Pt 10):973–8. DOI: 10.1107/S2059798318010380.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref4">
        <label>4</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Won E, Kim YK. An oldie but goodie: Lithium in the treatment of bipolar disorder through neuroprotective and neurotrophic mechanisms. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2679. DOI: 10.3390/ijms18122679.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref5">
        <label>5</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Maeng YS, Lee R, Lee B, Choi SI, Kim EK. Lithium inhibits tumor lymphangiogenesis and metastasis through the inhibition of TGFBIp expression in cancer cells. Sci Rep. 2016;6:20739. DOI: 10.1038/srep20739.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref6">
        <label>6</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Zhao YJ, Qiao H, Liu DF, Li J, Li JX, Chang SE et al. Lithium promotes recovery after spinal cord injury. Neural Regen Res. 2022;17(6):1324–33. DOI: 10.4103/1673-5374.327348.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref7">
        <label>7</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Davis J, Desmond M, Berk M. Lithium and nephrotoxicity: A literature review of approaches to clinical management and risk stratification. BMC Nephrol. 2018;19(1):305. DOI: 10.1186/s12882-018-1101-4.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref8">
        <label>8</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Gong R, Wang P, Dworkin L. What we need to know about the effect of lithium on the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(6):F1168–71. DOI: 10.1152/ajprenal.00145.2016.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref9">
        <label>9</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Glassock RJ, Rule AD. Aging and the kidneys: Anatomy, physiology and consequences for defining chronic kidney disease. Nephron. 2016;134(1):25–9. DOI: 10.1159/000445450.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref10">
        <label>10</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Sakul A, Ozansoy M, Elibol B, Ayla Ş, Günal MY, Yozgat Y et al. Squalene attenuates the oxidative stress and activates AKT/mTOR pathway against cisplatin-induced kidney damage in mice. Turk J Biol. 2019;43(3):179–88. DOI: 10.3906/biy-1902-77.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref11">
        <label>11</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Sakhno LA, Sarnatskaya VV, Yushko LA, Snezhkova EA, Bardakhivskaya KI, Shevchuk OO. Adsorptive therapy as a modifier for tumor-host interaction. Exp Oncol. 2019;41(3):254–7. DOI: 10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-41-no-3.13576.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref12">
        <label>12</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Гаркуша Т.А., Быханова Е.А., Хоржевский В.А., Гаппоев С.В., Фирсов М.А., Ивлиев С.В. Частота встречаемости гломерулопатий при новообразованиях почек в Красноярске. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022;11(3):15–21. DOI: 10.31088/CEM2022.11.3.15-21. Garkusha TA, Bykhanova EA, Khorzhevskii VA, Gappoev SV, Firsov MA, Ivliev SV. The incidence of glomerulopathies in kidney neoplasms in Krasnoyarsk. Clinical and experimental morphology. 2022;11(3):15–21 (In Russ.). DOI: 10.31088/CEM2022.11.3.15-21</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref13">
        <label>13</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Dikic I. Proteasomal and autophagic degradation systems. Annu Rev Biochem. 2017;86:193–224. DOI: 10.1146/annurev-biochem-061516-044908.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref14">
        <label>14</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al. Increased autophagy is cytoprotective against podocyte injury induced by antibody and interferon-α in lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(12):1799–809. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-213028.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref15">
        <label>15</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Motoi Y, Shimada K, Ishiguro K, Hattori N. Lithium and autophagy. ACS Chem Neurosci. 2014;5(6):434–42. DOI: 10.1021/cn500056q.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref16">
        <label>16</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Taskaeva I, Gogaeva I, Shatruk A, Bgatova N. Lithium enhances autophagy and cell death in skin melanoma: An ultrastructural and immunohistochemical study. Microsc Microanal. 2022;28(5):1703–11. DOI: 10.1017/S1431927622000745.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref17">
        <label>17</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Sarkar S, Floto RA, Berger Z, Imarisio S, Cordenier A, Pasco M et al. Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. J Cell Biol. 2005;170(7):1101–11. DOI: 10.1083/jcb.200504035.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref18">
        <label>18</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Alsady M, Baumgarten R, Deen PM, Groot T. Lithium in the kidney: Friend and foe? J Am Soc Nephrol. 2016;27(6):1587–95. DOI: 10.1681/ASN.2015080907.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref19">
        <label>19</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Шапошников А.В., Кит О.И., Непомнящая Е.М., Юрьева Е.А. Гепатоцеллюлярный рак. Современные аспекты канцерогенеза. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022;11(4):5–15. DOI: 10.31088/CEM2022.11.4.5-15. Shaposhnikov AV, Kit OI, Nepomnyaschaya EM, Yurieva EA.Hepatocellular cancer. Current aspects of carcinogenesis. Clinical and experimental morphology. 2022;11(4):5–15 (In Russ.). DOI: 10.31088/CEM2022.11.4.5-15.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref20">
        <label>20</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Kaledin VI, Zhukova NA, Nikolin VP, Popova NA, Beliaev MD, Baginskaya NV et al. Hepatocarcinoma-29, a metastasizing transplantable mouse tumor inducing cachexia. Bull Exp Biol Med. 2009;148(6):903–8. DOI: 10.1007/s10517-010-0848-9.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref21">
        <label>21</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Schreiber A, Theilig F, Schweda F, Höcherl K. Acute endotoxemia in mice induces downregulation of megalin and cubilin in the kidney. Kidney Int. 2012;82(1):53–9. DOI: 10.1038/ki.2012.62.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref22">
        <label>22</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Eshbach ML, Weisz OA. Receptor-mediated endocytosis in the proximal tubule. Annu Rev Physiol. 2017;79:425–48. DOI: 10.1146/annurev-physiol-022516-034234.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref23">
        <label>23</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Tang C, Livingston MJ, Liu Z, Dong Z. Autophagy in kidney homeostasis and disease. Nat Rev Nephrol. 2020;16(9):489–508. DOI: 10.1038/s41581-020-0309-2.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref24">
        <label>24</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Wang Z, Choi ME. Autophagy in kidney health and disease. Antioxid Redox Signal. 2014;20(3):519–37. DOI: 10.1089/ars.2013.5363.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref25">
        <label>25</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autophagy in human health and disease. N Engl J Med. 2013;368(7):651–62. DOI: 10.1056/NEJMra1205406.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref26">
        <label>26</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Lin TA, Wu VC, Wang CY. Autophagy in chronic kidney diseases. Cells. 2019;8(1):61. DOI: 10.3390/cells8010061.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref27">
        <label>27</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Bgatova N, Solovjeva O, Shatskaya S, Taskaeva Iu, Khotskin N, Isupov V et al. Neuroprotective effects of lithium carbonate in conditions of tumor growth. Proceedings of the 11th International Multiconference Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB). 2018 Aug 20–25; Novosibirsk: Russia. 2018;51–55. DOI: 10.1109/CSGB.2018.8544772.</mixed-citation>
      </ref>
      <ref id="ref28">
        <label>28</label>
        <mixed-citation xml:lang="ru">Albert U, De Cori D, Blengino G, Bogetto F, Maina G. Lithium treatment and potential long-term side effects: A systematic review of the literature. Riv Psichiatr. 2014;49(1):12–21. DOI: 10.1708/1407.15620.</mixed-citation>
      </ref>
    </ref-list>
  </back>
</article>
