Введение

Меланома кожи – это агрессивное заболевание с различной этиологией, неизвестной причиной высокой заболеваемости и смертности, которое представляет серьезную проблему для системы здравоохранения в разных странах [1]. Ранее считалось, что меланома непредсказуема, возникает в любом возрасте и приводит к смерти в течение нескольких месяцев, однако сейчас мнение об ее агрессивности неоднозначно. Существует все больше доказательств в поддержку теории (предположение W.Н. Clark et al., 1969), что агрессивные формы (узловая и лентиго-меланомы) являются конечным этапом развития длительно существующих поверхностных форм [2]. Переход от горизонтальной фазы к вертикальной происходит постепенно в сроки от 3–7 до 10–15 лет, и на этом пути могут быть выявлены признаки малигнизации большинства невусов по схеме ABCD (A – asymmetry (ассиметрия), В – border (границы), С – colour (цвет), D – diameter (диаметр)). Было показано, что при I–II уровне инвазии (горизонтальная фаза) пятилетняя выживаемость пациентов составляет 95–100%, при III уровне – 80%, при IV уровне – 60–70% и при V уровне – 30–50% [3].

Меланома является опухолью нейроэктодермального происхождения, возникающей в результате злокачественной трансформации меланоцитов кожи [4]. Чаще всего она появляется на фоне пигментного невуса, составляет около 70% от всех случаев меланом, причем в 98% наблюдений поражает людей европеоидной расы [5].

В разных этнических группах заболеваемость меланомой сильно варьирует, что отличает ее от других злокачественных новообразований, и может быть связана со сниженным уровнем меланинового барьера. В то же время заболеваемость различна среди людей одной и той же этнической принадлежности в зависимости от географического положения: был показан рост смертности с увеличением близости к экватору – феномен, который Генри Оливер Ланкастер в 1956 году назвал градиентом широты [6].

Клиническое наблюдение

Приводим наблюдение метастатического поражения головного мозга (ГМ) у мужчины 54 лет. В течение 9 месяцев пациент наблюдался по поводу меланомы кожи полового члена. Обратился с жалобами на наличие опухолевидного образования кожи основания полового члена. При осмотре врач-онколог обнаружил экзофитное образование около 2 см в диаметре на узком основании, по поводу которого было выполнено иссечение опухоли с пластикой прилежащими тканями. При гистологическом исследовании Толщина опухоли по Бреслоу составила 11 мм, уровень инвазии по Кларку 4, число митозов более 1 на 1 мм2, лимфоваскулярная инвазия не выявлена. Морфологическая картина соответствовала пигментной эпителиоидно-клеточной меланоме кожи полового члена (рис. 1). При молекулярно-генетическом исследовании выявлена мутация V600 в кодоне 600 (экзон 15) гена BRAF.

Спустя месяц после хирургического лечения проведена позитронно-эмиссионная томография – компьютерная томография (ПЭТ-КТ) малого таза, обнаружены метаболически активные правые паховые, правые наружные и общие подвздошные, забрюшинные, ретрокруральные, параэзофагеальные, левые надключичные лимфатические узлы. При гистологическом исследовании трепан-биопсии пахового лимфатического узла выявлен метастаз меланомы.

В дальнейшем пациент получал химиотерапию (дабрафениб в комбинации с траметинибом) с положительным эффектом: выявлено уменьшение пораженных лимфатических узлов в диаметре, при этом отмечены патологические изменения в легких (рекомендовано дифференцировать между воспалительными процессами и проявлениями лекарственной токсичности) и нарастание гидроперикарда. Из анамнеза также следует, что пациент страдал параноидальной шизофренией, дата постановки диагноза и имеющаяся симптоматика неизвестны. В медицинской документации не сообщалось о наличии каких-либо неврологических нарушений, визуализационные исследования головного мозга не проводились. В течение полугода лечения пациент жаловался на общую слабость, повышенную утомляемость и продолжающуюся потерю веса. По истечении полугода пациент умер.

Результаты аутопсийного исследования

Труп мужчины, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы чистые, бледные. Склеры сероватые. Кожа полового члена чистая, бледная, косметический рубец длиной 1,5 см, головка полового члена гиперемирована на участке в диаметре до 2 см.

При исследовании головного мозга выявлен отек. Масса головного мозга составила 1600 г. Артерии основания мозга с полупрозрачными стенками, в интиме бляшек нет. Извилины уплощены, борозды сглажены. Вещество мозга на разрезе влажное, кровь растекается по поверхности в виде точек и полос, легко снимаемых ножом. На макроскопическом уровне выявлены множественные черные узелки диаметром от точечного до 0,2 см в коре всех отделов больших полушарий, полушарий мозжечка и в подкорковых ядрах обоих полушарий (рис. 2). В области полушарий мозжечка определялись неглубокие борозды от вдавления в большое затылочное отверстие, что является признаком отека головного мозга.

При гистологическом исследовании обнаружены метастазы меланомы в мягкой мозговой оболочке, коре и подкорковых ядрах головного мозга (рис. 3), лимфатическом узле малого таза, ткани легкого (преимущественно периваскулярно, а также в капиллярах межальвеолярных перегородок) (рис. 4), печени (рис. 5). При иммуногистохимическом исследовании во всех метастазах наблюдали положительную реакцию с HMB-45 в опухолевых клетках.

Исследование выполнено в рамках государственного задания лаборатории клинической морфологии, одобренного этической комиссией НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского (протокол № 04/21 от 08.11.2021).

Обсуждение

Около 40 лет назад стало понятно, что меланома, ранее в большинстве случаев считавшаяся фатальной, может быть разделена на категории в зависимости от прогноза заболевания посредством использования прогностических моделей – уровней инвазии по Кларку и толщины по Бреслоу [7]. Толщина опухоли остается единственной наиболее полезной для клиницистов переменной. Бреслоу признал, что при меланоме толщиной менее 0,76 мм прогноз очень хороший и метастазы отсутствуют. Для большинства опухолей диаметр является мощным прогностическим признаком, однако некоторые меланомы могут обладать большим размером и при этом иметь очень хороший прогноз. Это связано с тем, что большинство меланом имеет обширный рост in situ или поверхностно инвазивный компонент, который не вызывает метастатизирование. В связи с этим в 1967 году Кларк предложил модель из пяти уровней инвазии: уровень I, при котором поражение ограничено эпидермисом; уровень II, при котором новообразование распространяется на сосочковую дерму; III уровень, при котором формируется опухоль, заполняющая и расширяющая сосочковую дерму; уровень IV, при котором опухоль прорастает ретикулярную дерму; уровень V, при котором поражен подкожный слой. В 1970 году Бреслоу описал простую систему определения толщины меланомы путем измерения расстояния от верхнего края опухоли до максимального глубокого ее слоя [7].

Согласно данным ВОЗ, число смертей от меланомы в мире составляет примерно 48 000 ежегодно, при этом отмечается рост заболеваемости [8]. Меланома кожи – это вид опухоли, который можно визуально обнаружить, однако более чем у трети пациентов она выявляется уже при наличии метастазов [8]. В отличие от других онкологических заболеваний меланома характеризуется высоким риском метастазирования в ГМ [9]: меланома занимает третье место по частоте поражения ГМ, метастазы в ГМ диагностируются у половины пациентов с метастатической формой заболевания [10, 11]. К сожалению, у большинства этих пациентов очень неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет менее четырех месяцев [11, 12]. Чаще всего метастазы меланомы в ГМ сочетаются с кровоизлиянием в опухоль, что клинически проявляется у пациентов состоянием, похожим на инсульт. К особенностям внутримозговых метастазов меланомы относится их склонность к образованию множественных очагов. Кроме того, эта опухоль слабо чувствительна к ионизирующему облучению [13].

Наиболее информативным методом выявления метастазов в ГМ является магнитно-резонансная томография (МРТ) высокого разрешения с контрастным усилением, а компьютерная томография и/или МРТ без контрастного усиления менее информативны [9].

Меланома в отличие от других опухолей имеет ряд генетических особенностей, облегчающих прохождение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [13]: гиперэкспрессия хемокинового рецептора 4-го типа (CCR4) в клетках меланомы приводит к активации PI3K сигнального пути, играющего важную роль в пролиферации клеток опухоли [14]. Клетки меланомы синтезируют ряд ферментов, разрушающих связи между эндотелиоцитами, благодаря чему они способны проникать через ГЭБ. Высокий метастатический потенциал меланомы в ГМ реализуется за счет уникального взаимодействия между клетками опухоли и окружающими их структурами паренхимы мозга (нейроны, астроциты, олигодендроциты, микроглия и др.) [13]. У здоровых взрослых людей интактный ГЭБ ограничивает доступ Т-лимфоцитов в паренхиму ГМ, однако при нарушении целостности ГЭБ в процессе метастазирования Т-клетки могут проникать в ГМ. Таким образом, возникновение метастазов в ГМ происходит в условиях сложного взаимоотношения клеток опухоли с клетками паренхимы, стромы ГМ, иммунокомпетентных клеток сосудистой стенки, экстраклеточного матрикса и базальной мембраны ГЭБ [13, 15].

Заключение

Данное клиническое наблюдение интересно тем, что во время аутопсии были выявлены множественные мелкие узелки диаметром 0,2 см, соответствующие метастазам меланомы в коре, подкорковых ядрах обоих полушарий головного мозга и в мягкой мозговой оболочке, придающие мозгу пестрый вид. При этом отсутствовали метастазы в белом веществе, варолиевом мосте и продолговатом мозге и во всех структурах мозжечка. Данное мозаичное распространение метастазов меланомы в головном мозге до настоящего времени в литературе не описано. Метастазы меланомы были обнаружены в паховых лимфатических узлах, преимущественно справа по ходу подвздошных вен и артерий, в легких и в печени. Манифестация опухолевой прогрессии у мужчины среднего возраста развилась примерно через полгода после удаления первичной опухоли.