доктор медицинских наук, профессор; главный научный сотрудник лаборатории патологии репродукции (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
доктор медицинских наук, профессор; директор, заведующая лабораторией клинической морфологии (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
кандидат медицинских наук; старший научный сотрудник лаборатории патологии репродукции (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
кандидат биологических наук; старший научный сотрудник лаборатории патологии репродукции (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
лаборант-исследователь лаборатории патологии репродукции (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Многократный рост числа кесаревых сечений в странах всего мира обусловил появление новых ятрогенных осложнений, таких как несостоятельные рубцы и атипичные плацентации с врастанием ворсин в их зоны. В отличие от быстрых темпов физиологической регенерации эндометрия в менструальном цикле ятрогенный рубец после сквозного разреза стенки матки формируется медленно, проходя этап ультразвуковой ниши в нижнем сегменте с характерной клиникой синдрома рубца после кесарева сечения. В результате миотомии в межгравидарном периоде несостоятельный рубец отличается от состоятельного варианта избытком соединительной ткани с частичным замещением мышечных пучков, а также отставанием восстановления элементов эндометрия. Каждое последующее кесарево сечение добавляет порцию фиброзной ткани в рубец, что чревато его расхождением вплоть до разрыва стенки матки. Ятрогенный рубец формируется медленно, как неполное заживление (субституция) с образованием рыхлой соединительной ткани и фиброза, которые замещают часть утраченного миометриального слоя. Тем не менее многие механизмы формирования рубца еще предстоит изучить и стандартизовать патогистологические и иммуноморфологические признаки его несостоятельности для практического применения.
В статье представлена новая концепция единого патогенеза рубца матки, которая дает дополнительные возможности оценивать рубцы в динамике и намечает перспективы более системного их изучения для определения тактики лечения женщин в рамках персонализированной медицины.
Многократный рост числа кесаревых сечений (КС) во всем мире обусловил появление новых ятрогенных осложнений, таких как несостоятельные рубцы и атипичные плацентации с врастанием ворсин в стенку матки. Так, в Китае к 2010 году уровень КС достиг 35–38% ко всем родам [1]. ВОЗ рекомендует уровень КС порядка 12–15% [2], однако в большинстве стран доля оперативного родовспоможения непрерывно растет, достигая в России 30,3% [3]. По мнению акушеров, раньше существовали более строгие показания к КС [4], тогда как сейчас они неоправданно расширены, особенно у первородящих женщин.
Общепризнано, что методом выбора первичной диагностики несостоятельных рубцов в стенке матки является трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) при обнаружении гипоэхогенной, треугольной ниши (дефекта) в нижнем сегменте, то есть зоне предыдущего КС. После многочисленных согласований наиболее информативными характеристиками признаны глубина ниши 6–7 мм и толщина остаточного миометрия, составляющая менее 2,5–3 мм [5]. Первые морфологические исследования рубцов после КС проводились при гистерэктомиях [6, 7], а последующие, более многочисленные, – при иссечении зоны рубца разными доступами у небеременных женщин [8, 9], а также в случаях миопластики во время очередного КС [10–12].
К сожалению, не удалось найти публикаций, где первые результаты патоморфологического анализа несостоятельного рубца были сопоставлены с аналогичными данными при следующем КС и тем более с возможными акушерскими осложнениями при атипичной плацентации у конкретных женщин.
Цель статьи – представить клиническую, ультразвуковую и патоморфологическую картину рубца на матке после первого кесарева сечения, несостоятельного рубца в межгравидарном периоде и обозначить новую, единую концепцию его патогенеза при последующих беременностях.
Распространенность несостоятельных рубцов варьирует в зависимости от общего уровня акушерской помощи в разных странах. В систематическом обзоре канадских ученых [5], основанном на результатах УЗИ, отраженных в 20 соответствующих публикациях, показано, что доля подозрительных дефектов рубцов составила в среднем 58%, в то время как выявление больших дефектов с их несостоятельностью – только 37% при значительном разбросе этого показателя по странам. В тайваньском акушерском центре из 4250 обследованных женщин лишь в 6,9% случаев выявлены несостоятельные рубцы [13]. По данным отечественных авторов [12], из 68 обследованных пациенток у 17,6% обнаружены несостоятельные швы, подтвержденные патоморфологическим методом.
Клиническая картина синдрома рубца после кесарева сечения выявляется в течение 6–12 месяцев после оперативного вмешательства. Метаанализ A. Murji et al. [14] обобщил, что у женщин, перенесших одно или несколько КС, регистрируются длительные менструальные кровотечения (25,5%), которые у отдельных пациенток продолжаются до 13 дней. Вместе с хроническими тазовыми болями, дисменореей и вторичным бесплодием они серьезно отягощают жизнь таким женщинам.
В историческом плане следует начать с первого исследования южноафриканского патолога H. Morris [6], который собрал и тщательно изучил серию из 51 гистерэктомии на предмет макро- и микроскопического анализа места рубца. С момента последнего КС прошло от 2 до 15 лет. Обнаружены разрастания рубцовой ткани с искажением и расширением нижнего сегмента матки (75%), нависание застойного эндометрия над рубцом (61%), образование полипов по контурам углубления в зоне рубца (16%), лимфоцитарная инфильтрация от умеренной до выраженной (65%), остаточный шовный материал (вероятно, кетгут) с реакцией гигантских клеток инородных тел (92%), дилатация капилляров (65%), фрагментация и разрушение эндометрия в зоне рубца (37%) и ятрогенный аденомиоз, ограниченный зоной рубца (28%). Особое внимание автор обратил на застойные складки эндометрия (по современной оценке – дивертикулы) и воспалительную инфильтрацию.
В последующем исследовании семи гистерэктомий с гистопатологическим анализом рубцов на матке [7] прослежена динамика рубцов после КС при сопоставлении их с одновременным анализом смежного неповрежденного миометрия. Использованы иммуногистохимические маркеры (α-актин гладких мышц, коллаген I типа и Ki-67). Объемная плотность миометрия была достоверно ниже в рубцах на всех сроках после КС. Коллагенизация стенки в зоне рубца не отличалась во всех гестационных группах, а количество митозов миоцитов в нижнем сегменте преобладало в группе женщин до трех лет после операции. Вывод – рубец на матке становился стабильным через три года после КС, а признан зрелым к девяти годам.
Обе приведенные работы уникальны тем, что зона рубца была изучена на всем протяжении стенки матки с оценкой эндометрия и других компонентов, в то время как в последующих исследованиях, когда проводилось локальное иссечение зоны рубца у небеременных женщин, объем исследованной ткани был минимальным. При морфологическом анализе удаленных рубцов авторы стремились выделить критерии состоятельных рубцов с клинической ориентацией женщин на вагинальные роды и несостоятельные рубцы, представляющие серьезный риск для последующей беременности.
В нашем обзоре [15] представлено обобщенное описание состоятельных и несостоятельных рубцов по данным литературы. Примерно в 50–70% случаев у небеременных женщин диагностированы полноценные рубцы с преобладанием в микропрепаратах мышечных пучков разной ориентации и небольшими прослойками соединительной ткани без примеси воспалительных клеток. Неполноценный (несостоятельный) рубец отличался от описанного выше преобладанием рыхлой соединительной ткани и участками фиброза с разобщением мышечных пучков, отеком, атрофией или дистрофией составляющих миоцитов, то есть речь идет о неполном заживлении рубца с возможным развитием осложнений будущей беременности. Особую ценность приобретали те публикации, где помимо регистрации типичных изменений были использованы результаты иммуногистохимических исследований с различными маркерами. Так, по данным А.К. Доросевича и соавторов [8], в зонах склероза не наблюдалась экспрессия ламинина, но отмечена умеренная или диффузная иммуноэкспрессия коллагена IV типа – типичного мембранного белка, а в гладкомышечных клетках констатирована сниженная экспрессия десмина, то есть явные дефекты заживления рубца в стенке матки.
В последующих работах [10, 12] подтверждены достоверное увеличение плотности рубцовой ткани при окраске по Маллори и снижение уровня экспрессии десмина с явным дефицитом плотности остаточного миометрия (рис. 1 А, B) в зоне несостоятельного рубца. Напротив, в состоятельных рубцах, представленных преимущественно сохранным миометрием, доминировали экспрессия десмина в 90% мышечных клеток и умеренная экспрессия коллагена IV типа. Вместе с тем у представленных выше авторов использованы разные наборы антител, и они не стандартизированы по уровням достоверности для более тяжелых акушерских осложнений в течение последующих беременностей.
Считавшаяся ранее редкой клиническая ситуация, когда бластоциста имплантируется в нише рубца, теперь встречается чаще. Если в 2013 году I.E. Timor-Tritsch et al. [16] обобщили мировой опыт изучения 60 наблюдений, то в 2021 году эти же авторы систематизировали клинические и патоморфологические особенности беременности в рубце уже в 645 аналогичных публикациях, то есть констатировали быстрый рост беременностей в рубце во всем мире [17]. По данным канадских исследователей [18], следует выделять два типа развивающейся беременности в рубце: 1) эндогенный тип, прогрессирующий в полость матки, – он может привести к рождению жизнеспособного ребенка, но с высоким риском плацентарного кровотечения; 2) экзогенный тип, с глубоким проникновением ворсин плаценты в сторону мочевого пузыря и брюшной полости, что чревато разрывом стенки матки. Несмотря на проведение систематических обзоров по ведению пациенток с беременностью в рубце, оптимальная тактика у таких пациенток еще не определена [19].
Частота расхождения рубца после обычного КС составляет от 0,7 до 4,7 на 1000 КС, чаще с реализацией во II триместре, нередко при бессимптомном течении. Китайские ученые [20] сообщили, что среди 128 женщин, перенесших КС, у 20 (15,6%) диагностирован разрыв матки в родах, что потребовало экстренной гистерэктомии. Предварительное УЗИ выявило у них минимальную толщину остаточного миометрия, в среднем 1,1±0,7 мм. Похоже, что в последние годы число женщин с расхождением или «расползанием» рубцов после КС увеличивается. Так, по данным московских акушеров [21], осуществлен ретроспективный анализ 80 историй родов с «расползанием» рубцов в нижнем сегменте матки: после первого КС – 67,5%, после второго – 28,7%, после третьего – 3,8%. Срок гестации составил в среднем 38 недель, а при УЗИ выявлена «грыжа» нижнего сегмента начиная с 21-й недели (у 20% женщин). Авторы предпочли оперативное родоразрешение на сроке 38 недель. При патогистологическом анализе материала обнаружены истончение рубца до 1 мм, замещение миометрия соединительной тканью (78,4%), а также расслаивающие кровоизлияния в зоне рубца (41,3%), которые были расценены как крайняя степень его растяжения.
В 1960–1970-х годах патологоанатомы обосновали выделение вариантов по глубине врастания ворсин: placenta accreta, increta, percreta, но аномальная плацентация оставалась редким послеродовым осложнением. Ситуация изменилась в начале ΧΧI века настолько резко, что австралийский патолог T.Y. Kong в 2008 году опубликовал статью [22], где подчеркивалось, что атипичные плацентации стали всемирной «эпидемией» из-за нерегулируемого роста числа КС. Озабоченность мирового акушерского сообщества выразилось в уточнении критериев УЗИ и создании новой классификации PAS (placenta accreta spectrum). Группа патологоанатомов из разных стран [23] конкретизировала морфологические признаки PAS, диагностируемые только в случаях частичной резекции миометрия (миопластика) либо гистерэктомии, поскольку для патоморфологического диагноза необходима достаточно протяженная линия контакта ворсин со стенкой матки.
Первая степень по шкале PAS – приросшая плацента при безуспешной попытке ее ручного отделения. Морфология поперечных срезов стенки матки подтвердила ровную границу между ворсинами и пограничным слоем фибриноида при наличии сохранной, равномерной толщины миометрия. Эти находки соответствовали прежнему термину pl. аccreta (рис. 2 А)
Вторая степень – глубокая инвазия при неравномерной, бухтообразной границе фибриноида (рис. 2 B) и проникновении ворсин в пределах нижней трети миометрия в целом истонченной общей стенки матки (pl. increta).
Третья степень подразделяется на варианты (pl. percreta): 3А –истончение стенки и проникновение ворсин через уменьшенный объем миометрия при сохранной серозной оболочке; 3B – полное поражение миометрия и инвазия ворсин через серозную оболочку в параметрий и, наконец, 3C, когда ворсины распространялись в мочевой пузырь, широкую связку, стенку влагалища, параметрий и любой другой тазовый орган. Некоторые акушеры выделяют стадию 3D с более глубоким поражением соседних органов. Группа экспертов-патологоанатомов [23] объединила варианты 3В, 3С, 3D в общий тип 3Е, аналогичный pl. percreta, подчеркивая необходимость гистопатологического подтверждения поражения соседних органов. После тщательного анализа предлагаемых степеней PAS совместно с отечественными акушерами [24] мы убедились, что глубина проникновения ворсин как единственный классификационный критерий помогает дифференцировать 1-ю и 2-ю степени PAS, но не работает при морфологической визуализации 3С, 3D и 3Е степеней, так как кроме глубины инвазии ворсин у этих женщин включается другой патогенетический фактор – прогрессирующее механическое давление растущей плаценты и, опосредованно, объема околоплодных вод и головки плода на стенку матки. В сумме это способствует истончению ее нижнего сегмента, то есть по месту рубца (или рубцов) матки, растяжению мышечных пучков с полной их деградацией. В отдельных случаях подобной «грыжи» единственными устойчивыми структурами остаются тонкая полоска рубцовой ткани и крупные сосуды в составе серозной оболочки матки. Предлагается выделить новый подтип PAS – «механическое выпячивание» нижнего сегмента матки, который более соответствует стадии 3А, то есть минимальному объему сохранившегося миометрия и проникновению ворсин почти до серозной оболочки. К тому же он требует особого подхода к оперативному родоразрешению. Наибольшие сомнения вызывает только УЗИ констатация либо визуальная картина на операции проникновения ворсин за пределы серозной оболочки (pl. percreta) с поражением параметрия, мочевого пузыря и шейки матки, но без морфологического подтверждения. Ясно, что представленная клиническая классификация PAS нуждается в уточнениях, особенно в оценке объема и распространения рубцовой ткани, и более четких морфологических критериях 3-й степени PAS.
С помощью УЗИ данный анатомический вариант расположения плаценты диагностируется в полном соответствии с числом КС: после первого – в 3% случаев, после второго – в 11%, после третьего – в 40%, после пятого – в 67% [25]. В морфологическом плане частичная или полная pl. previa представлена чередующимися участками прилежания и врастания ворсин в стенку матки (pl. increta), что описано отечественными [26–28] и зарубежными авторами [29, 30]. Следовательно, несмотря на отсутствие типичной pl. previa в классификации PAS, следует подчеркнуть явное морфологическое сходство данного анатомического варианта с 1-й и 2-й степенями PAS, что свидетельствует о наличии общих патогенетических механизмов их возникновения, в частности причинной связи с числом КС и присутствием рубцового замещения миометрия.
Одной из составляющих причин ятрогенной патологии рубцов матки кроме влияния самой операции и отсутствия рационального лечения является недостаточность сведений о патогенезе неполного заживления рубца после первого КС, влияющего на последующие беременности. Процесс заживления рубца на матке существенно отличается от более изученной регенерации дефекта кожи. Рубец формируется в органе с периодической менструальной функцией, характеризующейся пролиферативной активностью клеток эндометрия с последующей полной его деструкцией, отторжением и быстрым восстановлением слизистой оболочки стенки матки (физиологическая регенерация). Что происходит в этих необычных условиях с формирующимся рубцом при сквозном дефекте стенки матки?
Наименее изучена начальная стадия сближения стенок матки, соединенных шовным материалом. Как образуются гипоэхогенные ниши в стенке матки с потерей существенной части миометрия в ближайшем послеоперационном периоде? Первой попыткой объяснить типичные находки УЗИ стал обзор голландских авторов [31], в котором представлены четыре гипотезы.
Влияние шеечного разреза в нижнем сегменте матки с захватом ткани шейки и многочисленных желез, их продолжающаяся секреция препятствует полноценному сопоставлению краев раны.
Неполное закрытие дефекта стенки матки при одно- и двурядных швах. Многолетняя дискуссия акушеров не привела к единому выводу о преимуществе того или иного варианта шва.
Обусловленные влагалищными или лапароскопическими хирургическими манипуляциями спайки между рубцом матки и брюшной стенкой, затрудняющими заживление раны.
Заболевания матери, ухудшающие состояние рубца, такие как преэклампсия, сахарный диабет 2-го типа, выраженный метаболический синдром.
Общие тенденции этого процесса видны только при УЗИ в ближайшем послеродовом периоде. Так, по данным голландских авторов [32], у 20 женщин предварительно в матке обнаружены гипоэхогенные ниши глубиной около 2–3 мм. Через 2 месяца после первого КС толщина зоны рубца составила 11,9 мм, а показатель прилегающего миометрия был равен 15,0 мм. По истечении 12 месяцев эти показатели достоверно уменьшились, соответственно до 6,5 мм и 12,4 мм. В дальнейшем немецкие акушеры [33] уже на большей группе (329 пациенток) провели трансвагинальное УЗИ через 6 и 12 месяцев после КС. При первоначальном исследовании у 44,4% женщин диагностированы типичные ниши (isthmocele) в стенках матки при наличии жалоб на боли в низу живота. Опросы женщин показали, что у 205 (62,35%) менструации восстановились лишь через 6 месяцев после КС, причем только 17,1% сообщили о наличии постменструальных выделений.
В эти ранние сроки патоморфологический анализ рубца невозможен, поэтому следует предположить, что в первые недели должны преобладать деструктивные процессы в виде местных нарушений гемостаза (кровоизлияния, тромбозы маточноплацентарных сосудов), отек, некроз отдельных миоцитов вследствие гипоксии, а также притока воспалительных клеток. Они способствовали очищению зоны дефекта стенки матки. Необходимая эпителизация внутренней поверхности матки наступила, вероятно, позднее (к 6 месяцам), когда пациентки отметили первые регулярные менструации [33]. Деструкция и отек области шва соответствовали его утолщению, рубец уплотнился только к 12 месяцам после КС [32].
Допустимые сопоставления с материалом при моделировании сквозного дефекта одного рога матки у крыс [34] свидетельствовали о том, что регенерация маточного дефекта начиналась с пролиферации эпителия эндометриальных желез с последующим восстановлением маточного эпителия к четвертым суткам эксперимента и находилась под контролем гормонального фона и фазы цикла, которые, несомненно, влияли на процесс восстановления целостности маточной стенки.
Вероятно, максимальная ширина дефекта мышечной стенки у женщин, регистрируемая при УЗИ в составе ниши, обусловливает трудности его эпителизации со стороны просвета матки. Об этом свидетельствуют результаты японских авторов [35], изучавших гистопатологию рубцов у небеременных женщин после лапароскопической резекции места шва КС. Они констатировали отсутствие эндометриальных желез на внутренней поверхности матки и связали выявленные изменения с местным хроническим воспалением по обнаружению плазматических клеток (маркер СD138).
В некоторых публикациях по патоморфологии рубцов [10–12] сообщалось, что коллагенизация места дефекта начиналась с образования рыхлой соединительной ткани при недостаточной васкуляризации, что отличало ее от типичной грануляционной ткани при заживлении кожной раны. В дальнейшем формируется плотная фиброзная ткань, заполняющая места погибших миоцитов и концентрирующаяся вокруг сосудов в составе миометрия и серозной оболочки.
В единственной публикации, основанной на большом операционном материале от 82 китайских женщин [9], предпринята попытка экстраполировать патоморфологическую картину рубцов на последующую их динамику. Так, низкая плотность миометрия и максимальное количество апоптотических ядер в миоцитах характерны для операционного материала до трех лет после КС, когда рубец нижнего сегмента становится стабильным. Плотность коллагена I типа оставалась одинаковой на всех сроках после КС, но к девяти годам рубец становился зрелым. Ранее примерно такие же сроки трансформации рубца указывались на небольшом материале гистерэктомий [7].
В итоге мы предлагаем новую концепцию – ятрогенный рубец, возникший после первого КС, существенным образом влияет на дальнейшую репродуктивную функцию женщины, поскольку следующие аналогичные операции добавляют дополнительные объемы соединительной ткани в прежний рубец. Несмотря на то, что матка обладает уникальной регенерационной способностью эндометрия во время менструального цикла, рубцы образуются путем вторичного заживления (субституция), который представляет переход рыхлой соединительной ткани в более плотный фиброз. Таким образом, по нашему мнению, патогенез рубца после первого КС состоит из нескольких клинико-морфологических этапов.
Первый этап – частичное расхождение внутреннего слоя стенки матки и формирование дефекта эндо- и миометрия по месту КС. УЗИ фиксирует нишеобразный дефект нижнего сегмента матки. Данные характеристики соответствуют клинической картине синдрома рубца после кесарева сечения.
Второй этап – патоморфологическая констатация несостоятельности рубца в виде плотной рубцовой ткани, замещающей значительную часть погибшего миометрия. Ятрогенный рубец сопровождается частичной потерей функциональной способности матки. Новые беременности привносят свои патогенетические факторы в формирование рубца, приводя к ранним осложнениям, в том числе беременности в рубце. По данным метаанализа 58 подобных случаев с патоморфологией операционного материала [16], показаны присутствие рубца и различная степень цитотрофобластической инвазии при дефекте децидуальной оболочки, то есть набор морфологических признаков атипичной плацентации. К такому же выводу пришли отечественные авторы [36] при анализе 12 гистерэктомий на сроке от 9 до 38 недель гестации. Если в I триместре диагностированы беременности в рубце, то во II и III триместрах случаи соответствовали аномальному прикрепления плаценты (pl. accreta/increta).
В отношении практического применения новой концепции единого патогенеза рубца важны следующие перспективные исследования:
– установить, связана ли извращенная регенерация рубца с нейроэндокринными или местными межклеточными взаимоотношениями, влиянием избыточной воспалительной реакции, особенно в первые 6 месяцев после КС;
– учитывая важность патоморфологической диагностики материала после первого КС, стандартизировать наиболее информативные морфометрические признаки и иммуногистохимические маркеры состоятельных и несостоятельных рубцов для использования в патологоанатомической практике.
Предложенная концепция единого непрерывного патогенеза ятрогенного рубца на матке дает дополнительные возможности при патоморфологическом анализе несостоятельного рубца в межгравидарном периоде, а также лучшее представление о патогенезе более серьезных акушерских осложнений при последующих беременностях.