кандидат медицинских наук; доцент кафедры патологической анатомии с секционным курсом (ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России); старший научный сотрудник кафедры химии и биотехнологии (ФГАОУ ВО Пермский национальный исследовательский политехнический университет)
доктор медицинских наук, профессор; заведующая кафедрой патологической анатомии с секционным курсом (ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России)
кандидат химических наук; старший преподаватель кафедры общей и биоорганической химии (ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ассоциированная со старением болезнь Альцгеймера – наиболее часто встречающееся нейродегенеративное заболевание, морфологическим субстратом которого являются отложения бета-амилоида и тау-белка в ткани головного мозга. D-аминокислоты, представленные в центральной нервной системе в основном D-серином, играют ключевую роль в модуляции синаптической передачи. В норме D-серин, синтезируемый в нейронах и клетках глии, облегчает глутаматергическую передачу, обеспечивая трофический эффект в нейронных сетях. Процесс старения сопровождается снижением синтеза D-серина с уменьшением активности NMDA-рецепторов, редукцией величины долговременной потенциации в гиппокампе и ослаблением нейронной пластичности. Комплекс патогенетических изменений при болезни Альцгеймера, представленный в своей основе сенесценцией микроглии и нейровоспалением, способствует синтезу дополнительного количества D-серина, который вызывает эксайтотоксичность, избыточно стимулируя NMDA-рецепторы, и процессы нейродегенерации, обусловливающие развитие деменции. Изложены данные о связи глиальной дисфункции, эксайтотоксичности и нейродегенерации с метаболизмом D-аминокислот. Обсуждается возможность определения D-аминокислот для диагностики болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующей потерей памяти и развитием деменции. Выделяют две формы БА: с ранним началом (наследственная, или семейная, форма) и с поздним началом (спорадическая форма). В развитии наследственной формы БА ключевую роль играют мутации в генах, ответственных за метаболизм бета-амилоидов (Aβ), что приводит к избытку Aβ40 и Aβ42 с дальнейшим формированием амилоидных бляшек в ткани головного мозга. Данная форма встречается примерно в 5% всех случаев БА и практически не имеет морфологических отличий от ее спорадической формы [1, 2]. Значение генетических мутаций в происхождении спорадической формы БА не столь значимо, но существенную роль в нарушении обмена Aβ играют эпигенетические и метаболические процессы, связанные с развитием нейровоспаления [3]. Основной фактор риска развития спорадической формы БА – возраст: заболевание выявляется более чем у 20% лиц, достигших 85 лет. В связи с этим ожидается, что распространенность БА будет возрастать по мере увеличения продолжительности жизни населения в мире и к 2050 году достигнет 150 миллионов человек [4].
Двумя классическими морфологическими признаками БА являются внеклеточные амилоидные бляшки, представленные в основном Aβ42, и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка. Исходя из концепции Braak, нейрофибриллярные клубки формируются в энторинальной коре височных долей, распространяясь в дальнейшем на другие отделы головного мозга, что приводит к нарушению синаптической функции с последующей нейродегенерацией и гибелью нейронов, обусловливающей развитие когнитивного дефицита. При этом амилоидные бляшки имеют иные пути распространения и меньше коррелируют с клиническими стадиями БА [1, 5].
Процессы формирования, распространения и агрегации Aβ в бляшки, как и процессы гиперфосфорилирования тау-белка в нейронах, активно изучаются и достаточно подробно описаны [6, 7]. Считается, что олигомеры Aβ деполяризируют мембрану нейронов, приводя к избыточному притоку Ca2+ в клетку через каналы NMDA-рецепторов с последующим нарушением функций митохондрий и увеличением выработки активных форм кислорода [8]. Есть основания полагать, что важную роль в развитии БА играют D-аминокислоты, которые, обеспечивая баланс передачи сигналов через NMDA-рецепторы, поддерживают нейронную пластичность и устойчивость к развитию нейровоспаления и нейродегенерации [9, 10].
В представленном обзоре проанализированы данные о ключевых D-аминокислотах и их связи с процессами сенесценции (старения) микроглии, нейровоспаления, эксайтотоксичности и нейродегенерации при БА.
По современным представлениям физиологической основой когнитивной сферы является так называемая нейронная пластичность – способность нейронных цепей изменять структурно-функциональную организацию под влиянием экзогенных и эндогенных факторов. Изучение нейронной пластичности началось с описания механизма долговременной потенциации (long term potentiation, LTP) в гиппокампе. Регуляция этого механизма связана с глутаматергическими NMDA-рецепторами и заключается в повышении эффективности синаптической передачи, а нарушение LTP отражается на функциях обучения и формирования памяти [11]. Существует также механизм долговременной депрессии (long term depression, LTD), регуляция которого в большей степени осуществляется метаботропными глутаматными рецепторами I группы (mGluRI). LTD проявляется снижением эффективности синаптической передачи, а его физиологическая функция связана с формированием следов памяти [12].
Фармакологическая блокада NMDA-рецепторов резко ухудшает память и обучаемость, может привести к нарушению нейронной пластичности со снижением LTP и атрофии коры головного мозга [13]. Напротив, стимуляция NMDA-рецепторов может усилить LTP и улучшить память и обучаемость. Известно, что гиппокамп – одна из ключевых структур, ответственных за механизмы памяти, которая особенно уязвима к повреждениям. При этом нейронные цепи, наиболее подверженные процессу старения, в значительной степени состоят именно из глутаматергических нейронов [14].
NMDA-рецептор представляет собой тетрамерный ионный канал, который может состоять из множества конфигураций отдельных субъединиц, таких как GluN1, GluN2 и реже GluN3. Для их активации требуется одновременное связывание агониста глутамата с субъединицей GluN2 и коагониста D-серина с субъединицей GluN1 [15]. Ключевыми факторами для NMDA-опосредованной нейротрансмиссии являются доступность агониста глутамата и модуляция функций рецептора. Среди модулирующих молекул D-аспартат действует как второй агонист после глутамата, связываясь с субъединицей GluN2B, а D-серин как основной эндогенный коагонист данных рецепторов [16].
Снижение величины LTP наблюдается при старении и происходит из-за низкой активности NMDA-рецепторов, что связано с деградацией биосинтеза D-серина. На основании этого было сделано предположение, что возрастассоциированное падение уровня D-серина может способствовать снижению когнитивных способностей, в том числе при нейродегенеративных заболеваниях [17].
Эндогенный D-серин синтезируется из L-серина сериновой рацемазой – ферментом, обильно представленным в ткани головного мозга. Сериновая рацемаза требует пиридоксаль-5'-фосфата в качестве кофактора и в дополнение к рацемизации деаминирует L-серин в пируват и аммиак. Стоит отметить, что фермент уникален среди пиридоксаль-5'-фосфатзависимых ферментов из-за его потребности в двухвалентных катионах магния. Животные с нокаутом гена сериновой рацемазы демонстрируют низкую активность NMDA-рецепторов, нарушение LTP в гиппокампе и при окклюзии средней мозговой артерии более устойчивы к повреждению при инсульте, что можно связать с низкой эксайтотоксичностью [18].
Изначально считалось, что сериновая рацемаза присутствует исключительно в астроцитах, но последующие исследования позволили установить, что в основном ее содержат нейроны [11]. Позже было показано, что микроглия также содержит сериновую рацемазу и обладает способностью к синтезу D-серина [19]. H Wolosker et al. [20] предположили, что L-серин синтезируется в астроцитах, а затем доставляется в нейроны, где при участии сериновой рацемазы превращается в D-серин. В астроцитах L-серин может синтезироваться из глицина или из глюкозы либо поступать в клетки из внеклеточной среды. Астроциты в отличие от нейронов могут также синтезировать L-серин из промежуточного продукта гликолиза 3-фосфоглицерата [21]. О важности 3-фосфоглицератного пути для синтеза D-серина свидетельствует тот факт, что у детей с дефицитом 3-фосфоглицератдегидрогеназы отмечаются проблемы в развитии нервной системы, обусловленные более низким содержанием D-серина в ликворе [21, 22].
Катаболизм D-аминокислот осуществляется оксидазой D-аминокислот (DAAO), за исключением D-глютамата и D-аспартата, распад которых выполняет D-аспартатоксидаза. DAAO, снижая уровни D-серина, может регулировать работу NMDA-рецепторов, однако при этом образуются свободные радикалы и развивается окислительный стресс. Наибольшее количество DAAO определяется в зонах с наименьшим уровнем D-серина – стволе головного мозга и мозжечке [23].
D-глутамат является самой малоизученной D-аминокислотой, что связано в первую очередь с его крайне низкой концентрацией, близкой к порогу обнаружения существующими методами. В имеющихся исследованиях по D-глутамату отмечаются его малое содержание и неоднородное распределение в нервной системе. Выяснено, что D-глутамат может накапливаться в синаптических везикулах, связываться с NMDA-рецепторами и концентрироваться в сетчатке у крыс, но его функциональная роль не определена [24]. Установлено, что уровень D-глутамата снижается с нарастанием выраженности когнитивных нарушений, но его непосредственное участие в процессах нейродегенерации требует дальнейших исследований [23].
D-аспартат связывается с глутаматным участком рецептора GluN2b, усиливая функции NMDA-рецептора, а также стимулирует метаботропные рецепторы mGlu5 [25]. Кроме того, выявлено участие D-аспартата в синтезе различных гормонов и мелатонина [26]. С помощью электрофизиологических исследований на животных установлено, что прием D-аспартата в течение месяца повышает LTP, зависящее от активности NMDA-рецепторов, и предотвращает снижение нейронной пластичности в гиппокампе у старых мышей [25]. У млекопитающих D-аспартат в изобилии содержится в головном мозге в эмбриональном периоде, но во взрослом организме его уровни чрезвычайно низки и строго контролируются катаболизирующим ферментом D-аспартатоксидазой [26]. Длительное воздействие нефизиологически высокой концентрации (более чем в 5 раз)
D-аланин является малоизученной нейроэндокринной молекулой, коагонистом глицин/D-серинсвязывающего сайта GluN1 субъединицы NMDA-рецептора. Исходя из накопленных данных, убедительная связь между изменением обмена D-аланина и БА пока не установлена [10, 29]. Однако, имеются исследования, указывающие на роль D-аланина в цикле сон–бодрствование, нарушение которого очень характерно для БА, а эффективные подходы к его восстановлению могут оказаться одним из способов лечения заболевания [29].
По сравнению с L-аргинином, роль которого в нейродегенерации активно изучается, D-аргинин – очень малоисследованная аминокислота. Описаны ее нейропротективная функция при высоких уровнях глюкокортикоидов и участие в обмене L-аргинина, связанного с развитием нервной системы [30, 31]. При оценке содержания D-аргинина в ликворе желудочков здоровых людей и у пациентов с БА статистически значимая разница не установлена [10].
Значение таких D-аминокислот, как D-фенилаланин, D-пролин, D-аспарагин, D-цистеин, и D-аминокислот с разветвленной цепью (D-лейцин, D-валин, D-изолейцин и D-алло-изолейцин) в центральной нервной системе продолжает изучаться в связи с их достаточно низким содержанием и недостаточным количеством данных по их функциям [32]. В связи с синтезом некоторых D-аминокислот бактериями кишечной флоры (D-аланин, D-пролин, D-глютамат) и флорой полости рта (D-пролин) активно обсуждается их участие в качестве регуляторных молекул оси микробиом полости рта и кишечника–центральная нервная система [33].
До 1995 года для описания реакции глиальных клеток на повреждение (травму) без компрометации гематоэнцефалического барьера использовалось понятие «реактивный глиоз». В дальнейшем стали появляться указания на то, что реакция глии при нейродегенеративных заболеваниях наблюдается без установленного повреждающего фактора. Молекулярно-биологические исследования глии и выделяемых ею цитокинов позволили расценивать клетки микроглии как ключевой компонент иммунной системы головного и спинного мозга, а понятие «реактивный глиоз» стало синонимом нейровоспаления. На данный момент нейровоспаление или нейровоспалительная реакция рассматривается как комплекс молекулярно-биологических и морфологических изменений в виде пролиферирующих клеток микроглии и астроцитов без классических признаков воспалительной реакции в ткани и оболочках мозга [34–36].
Пролиферация микроглии и активированные астроциты вблизи амилоидных бляшек первоначально оценивались как пассивная реакция на скопления Aβ, но позднее было установлено, что нейровоспалительная реакция предшествует отложению аномальных протеинов и представляет собой еще один патогномоничный морфологический признак заболевания наряду с амилоидными бляшками и скоплениями тау-белка [37]. Установлено, что микроглия играет роль связующего звена между двумя протеинопатиями при БА: избыток Aβ переводит микроглию в активированное провоспалительное состояние, а активированная микроглия способствует образованию и распространению тау-белка в нейронах и за их пределами [38, 39]. Экспрессия некоторых генов, связанных с поздним началом БА, таких как
Воздействие раздражителей, в том числе избыток Aβ, меняет морфологию микроглии от разветвленной формы в покое (М0) к амебоидной реактивной форме (М1) с гиперэкспрессией провоспалительных рецепторов, цитокинов и хемокинов, что обозначается как микроглиальный прайминг [34, 40]. В случае элиминации раздражителя активированные клетки микроглии переходят в противовоспалительное состояние (М2) с преобладанием фагоцитарной функции. Само по себе наличие аномальных белков в ткани головного мозга является перманентным стимулом для активации микроглии и поляризации ее в провоспалительное (М1) состояние с формированием персистирующей нейровоспалительной реакции и снижением способности к переходу в М2. В конечном счете чрезмерная активация микроглии приводит к формированию ее дистрофического, или «темного», фенотипа с низкой экспрессией Iba1 (ionized calcium-binding adapter molecule 1 – белок, экспрессия которого повышена в активированной микроглии), потерей физиологических функций и повышенной способностью к распространению тау-белка [41, 42]. Этот феномен наблюдается на поздних стадиях БА, морфологически соответствующих V–VI по Braak [3, 43]. Стоит отметить, что на данный момент подход к разделению клеток микроглии на М0, М1 и М2 считается слишком упрощенным в связи с описанием большого количества новых фенотипов микроглии, однако в рамках общей характеристики нейровоспалительной реакции он вполне применим [44].
Установлено, что М1 микроглия с помощью цитокинов переводит астроциты в активированное, проявляющееся в виде гипертрофии состояние благодаря повышению экспрессии GFAP (glial fibrillary acidic protein – основной структурный белок астроцитов) и виментина [45–47]. Описанное явление может рассматриваться как нейропротекция за счет формирования своего рода глиального рубца из гипертрофированных астроцитов, но, с другой стороны, в активированном состоянии астроциты могут усиливать воспалительную сигнализацию. Описаны механизмы того, как реактивные астроциты способствуют активации микроглии. При этом Aβ, выделяемый нейронами, активирует NFκB путь в астроцитах, способствуя выделению ими белка комплемента C3a. Взаимодействие данного белка с C3a рецепторами на микроглии и нейронах приводит к активации микроглии и синтезу нейронами еще большего количества Aβ [47].
Для поддержания состояния нейроиммунологической толерантности в центральной нервной системе описано взаимодействие мембранного гликопротеина I типа нейронов CD200 (лиганд) с его рецептором CD200R на микроглии. Сигнальная ось CD200–CD200R, модулируя порог активации воспалительной реакции, приводит к ингибированию выделения микроглией провоспалительных цитокинов и снижает ее фагоцитарную активность. Стоит отметить, что при БА экспрессия CD200 на нейронах резко снижена и ось CD200–CD200R, не оказывая модулирующего эффекта, приводит к чрезмерной активации микроглии [48].
Важно, что в процессе старения в микроглии изменяется экспрессия генов, которые отвечают за иммунный ответ и воспалительную реакцию. Порог возбудимости снижается, и незначительные воздействия, которые ранее не приводили к праймингу микроглии, запускают этот процесс. В результате стареющая микроглия производит больше активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и теряет способность к эффективному фагоцитозу Aβ, находясь преимущественно в провоспалительном состоянии М1 без перехода в М2 [49].
Старение, или сенесценция микроглии, согласуется с теорией инфламэйджинга (Inflammaging). Исходя из этой концепции, с возрастом развивается постепенное прогрессирование хронического воспалительного процесса, в основе которого лежит чрезмерная стимуляция врожденной иммунной системы, где ключевую роль играют макрофаги. С возрастом в зависимости от генетических факторов и факторов окружающей среды реакция макрофагов на стрессовые воздействия может либо идти по адаптивному пути, поддерживая физиологическое старение, либо отражать нарушения адаптации, приводя к формированию болезней, ассоциированных со старением. Следует отметить, что данная теория не рассматривает воспалительную реакцию как дезадаптивный механизм и даже избыточный воспалительный ответ, формирующийся с возрастом, может быть компенсирован достаточным ответом противовоспалительной системы [50, 51].
Исходя из изложенного выше, была предложена гипотеза глиальной дисфункции при БА. В отличие от гипотезы амилоидного каскада акцент делается на персистирующем дезадаптивном нейровоспалении, которое возникает вследствие дисфункции стареющей микроглии и приводит к неэффективности удаления избытка Aβ и нейротоксическим эффектам. Согласно данной гипотезе, процесс активации микроглии начинается на доклинической стадии БА в области неокортекса и, судя по всему, имеет приспособительный характер на слабые стрессовые стимулы, к которым становится чувствительна стареющая иммунная система [49]. В дальнейшем нейровоспалительный процесс распространяется в вентральном направлении до мозжечка с интенсивной реакцией в медиальных отделах височных долей, что на поздней стадии БА проявляется выраженным отложением тау-белка в гиппокампе [3]. Можно сказать, что из-за метаболических и эпигенетических изменений в процессе старения микроглия, находясь в активированном состоянии, становится более эффективной в отношении стрессовых факторов. Как обратную сторону этого адаптационного механизма можно рассматривать дезадаптационный эффект в виде невозможности адекватного реагирования на стрессоры и истощение микроглии, проявляющееся дистрофическими изменениями, с потерей ее функциональных свойств [42, 51]. Описанные изменения при ассоциированном со старением нейровоспалении способствуют активации сериновой рацемазы и повышенной выработке D-серина астроцитами, нейронами и микроглией [49].
В патогенезе БА важную роль играет развитие эксайтотоксичности – чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов, приводящей к резкому возрастанию тока кальция в постсинаптический нейрон [52]. Морфологически эксайтотоксичность характеризуется отеком дендритов при интактных соме нейрона и аксонах, что рассматривается как проявление вторичных постсинаптических нарушений в результате пресинаптической дисфункции [53, 54].
Предполагается, что D-серин, синтезируемый сериновой рацемазой преимущественно в неактивированных астроцитах и нейронах, связывается в основном с синаптическими NMDA-рецепторами и облегчает глутаматергическую нейротрансмиссию, создавая благоприятный трофический эффект (рис. 1). Aβ, осуществляя стимуляцию экспрессии сериновой рацемазы в реактивных астроцитах, увеличивает количество вырабатываемого D-серина. Вместе с D-серином, продуцируемым активированной микроглией, данные изменения приводят к появлению нового пула D-серина, который высвобождается во внеклеточное пространство для активации внесинаптических NMDA-рецепторов, вызывая эксайтотоксические эффекты с дистрофическими изменениями и некрозом нейронов (рис. 2) [55, 56].
Нельзя исключить, что изначальное увеличение уровня D-серина, связанное с активированной микроглией и индукцией Aβ, представляет собой адаптивный механизм, направленный на сохранение синаптической передачи при латентных и ранних стадиях БА [10, 17]. В дальнейшем по мере прогрессирования нейровоспалительной реакции данный механизм может обусловить сверхактивацию NMDA-рецепторов, что на поздних стадиях болезни приводит к развитию эксайтотоксичности, ухудшает клиническую картину и способствует прогрессированию БА [11]. Возникает состояние, при котором избыточная выработка D-серина ингибирует апоптоз нейронов на ранних стадиях, но стимулирует их некроз на более поздних стадиях заболевания [57, 58].
Есть основание полагать, что эксайтотоксическое действие D-серина приводит к снижению активности фосфатаз и ускоренной агрегации тау-белка в нейронах. Подобный механизм описан для хинолиновой кислоты, активно выделяемой микроглией при нейровоспалении и обладающей эксайтотоксичностью за счет стимуляции NMDA-рецепторов. Кислота, взаимодействуя с GluN3A субъединицей NMDA-рецептора, ведет к распаду комплекса GluN3A–PP2A. Протеинфосфатаза 2А (PP2A) вместе с GluN3A способствует высокой фосфатазной активности в нейроне, а распад этой связи приводит к гиперфосфорилированию и ускоряет формирование агрегатов тау-белка в нейронах [38].
На основании изложенного выше высказано предположение, что физиологическое старение характеризуется снижением синтеза D-серина с уменьшением активности NMDA-рецепторов, редукцией величины LTP и нарушением нейронной пластичности (введение D-серина предотвращает этот процесс). Патологическое дезадаптивное старение, отягощенное нейродегенеративными заболеваниями, сопровождается повышенной активностью сериновой рацемазы, гиперстимуляцией NMDA-рецепторов и формированием эксайтотоксичности, что приводит к гибели нейронов и деменции [10, 11, 59].
На моделях старых животных и у пациентов с БА уровни D-серина в ткани головного мозга и ликворе повышаются и могут расцениваться как биомаркеры заболевания [59–61], но существуют также данные, что уровни D-серина могут не изменяться [62–64]. Возможно, указанное противоречие следует из того, что разные отделы головного мозга изначально содержат неодинаковые уровни D-серина, а выраженность и топография патологического процесса могут еще в большей степени изменять это соотношение, в связи с чем утверждение о повышении уровня D-серина в ткани головного мозга при БА требует более тщательного комплексного клинико-морфологического и биохимического исследования [12, 17].
В белом веществе головного мозга у пациентов с БА обнаружено значительно меньшее содержание D-аспартата по сравнению со здоровыми людьми. При этом в ликворе у пациентов с БА уровни D-аспартата были, наоборот, выше, что также требует дальнейших исследований. Содержание D-аспартата и L-аспартата в сыворотке крови не выявило каких-либо статистически значимых различий между пациентами с БА и здоровыми лицами [10].
В исследовании, включающем как пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, так и с БА разной степени выраженности, отмечалось, что уровень D-глутамата в сыворотке крови отрицательно коррелировал с показателями поведения по ADAS-cog (Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale – шкала, используемая для клинической оценки выраженности симптомов при БА) [65]. При этом в случае оценки уровня D-аланина с показателями поведения по ADAS-cog корреляция была, наоборот, положительная, что может указывать на разнонаправленное действие этих энантиомеров в модуляции синаптической передачи при нейродегенерации [29]. Оценка содержания D-аргинина в ликворе желудочков при БА и у здоровых лиц статистически значимую разницу не выявила [10].
C.H. Lin et al. [23] предложили использовать уровень DAAO как биомаркер БА на основании того, что уровень DAAO повышается в сыворотке крови как у пациентов с БА, так и у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами. Следует также отметить, что в данной работе зависимость между изменением уровней DAAO, D-глутамата и D-серина при когнитивном дефиците от возраста, пола и образования пациентов не обнаружена. Если принимать во внимание только эти показатели, отсутствие данной зависимости свидетельствует о том, что процесс физиологического старения теоретически не должен сопровождаться снижением когнитивного потенциала. При этом не исключается повышение уровней DAAO и D-аминокислот с увеличением возраста пациентов. С другой стороны, значительная положительная корреляция между уровнем того же D-серина в сыворотке крови и возрастом наблюдалась у пациентов с БА, но не у здоровых лиц [59]. Уровни DAАO в сыворотке крови у пациентов с когнитивными нарушениями в целом выше, что подтверждает гипотезу о гипофункции синаптической передачи, опосредованной NMDA-рецепторами, при умеренных когнитивных расстройствах и БА [66].
В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, проведенном M. Avellar et al. [67], 50 здоровых пожилых людей получали однократную дозу D-серина или плацебо с дальнейшей оценкой влияния D-серина на результаты когнитивных тестов и шкалу настроения. Однократный прием D-серина улучшил результаты теста на пространственную память, обучение и решение задач в лабиринте Гротона. При этом участники исследования, у которых уровень D-серина в плазме крови был выше, имели и более высокие результаты указанных тестов.
Болезнь Альцгеймера – ассоциированное со старением заболевание сложного патогенеза, в основе которого лежат нарушения механизмов адаптации, важнейшим проявлением которых является дисфункция микроглии под действием метаболических и эпигенетических факторов. Эксайтотоксичность с последующей нейродегенерацией — ключевое событие в патогенетической цепи заболевания и напрямую связана с нарушением обмена модулирующих молекул NMDA-рецепторов, которые представлены D-аминокислотами. Несмотря на наличие публикаций по данной проблеме, оценка содержания D-аминокислот в ткани головного мозга и биологических жидкостях – ликворе и сыворотке крови – по-прежнему остается сложной задачей. Это обусловлено необходимостью использования высокочувствительных дорогостоящих методов, а также отсутствием достаточного объема стандартизированных данных, которые могли бы сформировать определенные референсные значения. В результате роль D-аминокислот, включая D-серин, остается практически неизученной.
Перспективным представляется проведение комплексных исследований с определением содержания D-аминокислот и изучение морфологических изменений ткани головного мозга при болезни Альцгеймера с иммуногистохимическим анализом аномальных белков и сериновой рацемазы в соответствующих структурах головного мозга. Полученные таким образом данные помогут уточнить механизмы протеинопатий и взаимосвязи между процессами нейровоспаления и нейродегенерации, которые являются ключевыми для оценки динамики морфогенеза болезни Альцгеймера и возрастных изменений при старении.