ординатор первого года обучения (ФГБBОУ ВО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова)
ординатор первого года обучения (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
врач-патологоанатом (ФГБУЗ Клиническая больница No 51 ФМБА России)
научный сотрудник лаборатории морфологии и патологии опорно-двигательного аппарата (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
кандидат медицинских наук, доцент; первый заместитель директора (Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Спорадический тип болезни Крейтцфельдта–Якоба (БКЯ) представляет собой контагиозное нейродегенеративное заболевание, неизбежно ведущее к летальному исходу, и считается наиболее распространенной формой прионных патологий человека, составляя до 90% случаев с заболеваемостью от 1,5 до 2,0 на 1 миллион человеко-лет. Поражает преимущественно мужчин старше 60 лет [1].
Нормальный прионный белок является гликопротеином, включенным в структуру клеточной мембраны, и широко представлен в клетках нервной системы и лимфоцитах [2]. Предполагается участие прионного белка в гомеостазе и дифференцировке нейронов, клеточной адгезии, формировании синапсов, передаче межклеточных сигналов, направлении роста аксонов, нейропротекции, регуляции циркадных ритмов [3]. Вне центральной нервной системы прионный белок способствует поддержанию синтеза миелина и регулирует функционирование лимфоцитов [4].
Этиологическим фактором для прионных болезней выступает клеточный прионный белок (PrPc), который в результате конформационных изменений приобретает β-складчатую структуру и становится резистентным к протеазам клеток человека, образуя тип scrapie isoform of the prion protein (PrPSc), что позволяет ему формировать амилоидоподобные нерастворимые структуры в клетках [5]. Ятрогенная передача контагиозных прионов в медицинской практике возможна при использовании хирургических инструментов, загрязненных частицами нервной ткани доноров, инфицированных прионами, вызывающими БКЯ, при трансплантации твердой мозговой оболочки, переливании продуктов крови и использовании гормонов роста, полученных из гипофиза [1].
Целью настоящего исследования является описание случая прижизненной диагностики и посмертного гистологического исследования головного мозга пациента с БКЯ.
В качестве материалов использовались
Пациент С., 60 лет, в январе 2022 года обратился к неврологу с жалобами на расстройство речи, изменение походки, координации движений, нарушения зрения и онемение правой нижней конечности. Первые неврологические симптомы появились в 2021 году, в связи с чем пациент был экстренно госпитализирован с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения». Проведены компьютерная томография (КТ) и КТ-ангиография, по данным которых признаки нарушения мозгового кровообращения не выявлены.
При первичном неврологическом осмотре (19.01.2022) пациент сохранял вербальный контакт, но было отмечено изменение речи по типу сенсомоторной афазии, нарушения зрения объективно расценены как горизонтальный нистагм, нарушения координации движений наблюдались по типу атаксии, неустойчивости в позе Ромберга, а также дисметрии и интенционного тремора билатерально при проведении пальце-носовой пробы. Когнитивные изменения затруднили оценку пяточно-коленной пробы. Нарушения чувствительности, менингеальные знаки, изменения мышечного тонуса не отмечены.
При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) среди характерных признаков БКЯ выявлены повышенная интенсивность сигнала от головок хвостатых ядер и очаги глиоза в белом веществе больших полушарий, атрофия вещества головного мозга проявлялась расширением конвекситального и субарахноидального пространств вокруг лобных и теменных долей.
В заключении электроэнцефалографии (ЭЭГ) указаны значительные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, преобладание медленной активности в разных отведениях, билатерально-синхронная пароксизмальная активность в виде острых волн и групп медленных волн, комплексы типа острая волна–медленная волна, более выраженные в лобно-центральных и центрально-теменных отведениях слева.
Для исключения паранеопластических процессов проведено исследование плазмы на наличие антинейрональных антител (Анти-Yo1, Hu, Ri, PNMA2 (Ma2/Ta), CV2, амфифизин), которые не были выявлены.
При повторном осмотре неврологом (25.01.2022) дополнительно выявлены жалобы на судороги в конечностях, головокружение, лабильность артериального давления. Была назначена симптоматическая терапия.
В связи с прогрессированием неврологической симптоматики 8 февраля 2022 года пациент был экстренно госпитализирован в отделение анестезиологии и реанимации в тяжелом состоянии. 16 марта 2022 года пациент скончался на фоне развития двусторонней пневмонии.
Исследование одобрено этическим комитетом Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского (протокол № 9 от 25.10.2024).
Макроскопически при исследовании головного мозга обнаружено, что извилины уплощены, борозды сглажены, основание мозга уплощено, в области полушарий мозжечка глубокие борозды от вдавления в большое затылочное отверстие.
При гистологическом исследовании выявлены следующие изменения в ткани головного мозга: нейроны коры дистрофически изменены, гиперхромны, часть нейронов набухшая или в виде клеток-теней, наблюдаются нейронофагия фагоцитирующими клетками микроглии; встречаются зоны отсутствия нейронов (рис. А). Реакция с антителами к MBP демонстрирует демиелинизацию как следствие нейродегенерации при прионной патологии ЦНС. Исследование ткани головного мозга с антителами к GFAP указывает на развитие компенсаторной пролиферации астроцитов (рис. В1, В2, С).
Проведено ИГХ исследование с идентификацией CD68+ клеток микроглии и определена инфильтрация фагоцитирующими клетками глии. Окрашивание толуидиновым синим визуализирует тигролиз вещества Ниссля и вакуолизацию цитоплазмы нейронов (рис. D1–D3).
Клиническая картина болезни Крейтцфельдта–Якоба включает полиморфную неврологическую симптоматику с быстро прогрессирующим течением, что приводит к угнетению когнитивных и поведенческих функций и клинически проявляется деменцией [6]. У пациентов стремительно развиваются мультифокальные неврологические нарушения, например нарушения зрения, и различные двигательные расстройства, такие как миоклонус, дистония, атетоз, тремор и экстрапирамидные нарушения, в терминальной стадии наблюдается акинетический мутизм [7]. Наиболее частой причиной смерти является аспирационная пневмония. Тем не менее манифестная форма болезни сходна с другими нейродегенеративными заболеваниями, которые сопровождаются деменцией (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция) [8], в результате чего диагностирование болезни Крейтцфельдта–Якоба зачастую становится диагнозом исключения.
В представленном случае у пациента клиническая симптоматика была полиморфной и включала моторные, сенсорные и когнитивные нарушения, что свидетельствует о диффузном поражении нервной системы. Аспирационная пневмония, которая стала причиной смерти пациента, сопровождает нейродегенеративные заболевания, в частности спорадическую болезнь Крейтцфельдта–Якоба [9].
Патологические изменения поражают разные отделы головного мозга: неокортекс, стриатум, таламус и кору мозжечка, в меньшей степени повреждаются бледный шар, гиппокамп и зубчатая извилина, ствол мозга и спинной мозг [10]. В ткани головного мозга развивается распространенная губчатая дегенерация с крупными сливающимися вакуолями разного размера в белом и сером веществе коры головного мозга, наблюдаются бляшки амилоидоподобного белка, которые расположены перицеллюлярно и периваскулярно [10]. При окрашивании гематоксилином и эозином в исследуемом фрагменте головного мозга выявлена губчатая дегенерация головного мозга.
Нейродегенеративные изменения не являются специфическими, однако участвуют в патогенезе психических нарушений и характеризуются проградиентным течением. Также при нейродегенерации наблюдается демиелинизация, которая проявляется накоплением в виде агрегатов вокруг нейронов и клеток глии основного белка миелина. При цитогистохимическом исследовании с антителами к MBP препарата головного мозга пациента выявлен изменения различных участков ткани головного мозга вследствие массивной гибели нейронов и последующего аутолиза. Обнаружено патологическое накопление MBP в цитоплазме нейронов и перинейронально как признак демиелинизации [8].
В результате гибели большого числа нейронов активируется процесс замещения, что проявляется реактивным астроцитозом [10]. При ИГХ исследовании с антителами к GFAP препарата головного мозга пациента выявлен репаративный глиоз с разрастанием астроцитов.
Воспаление и лимфоцитарная инфильтрация несвойственны прионным болезням, однако при них наблюдается активация макрофагов как показатель возбужения микроглии [10]. При ИГХ исследовании с антителами к CD68 препарата головного мозга пациента обнаружена воспалительная инфильтрация, представленная клетками микроглии.
В этом клиническом случае характерные нейродегенеративные изменения наблюдались во всех участках мозга, которые были взяты на аутопсии для гистологического исследования, а именно в хвостатых ядрах, скорлупе, коре лобных долей, теменной и височной доле. Данные результаты частично совпадают с исследованием F.Ö. Atalay et al., в котором изменения были выявлены в коре больших полушарий и полосатом теле, таламусе и коре мозжечка [10]. Схожие изменения в клиническом случае, описанном P. Salehi et al. затрагивали кору больших полушарий, головки хвостатых ядер и скорлупу [7]. Подобные локализации губкообразной дегенерации коры во многом обусловливают полиморфизм клинической симптоматики.
Таким образом, морфологическое исследование является ключевым в диагностике БКЯ и позволяет выявить признаки повреждения ткани головного мозга в результате патологического накопления прионов. Биопсия головного мозга при подозрении на БКЯ с наличием характерной клинической и инструментальной картины не проводится, так как не влияет на жизненный прогноз у таких пациентов [7]. Клиническая картина, лабораторные и инструментальные исследования являются вспомогательными [7].
Прионные заболевания встречаются в клинической практике редко и трудны для диагностики из-за полиморфной клинической картины. Однако сочетание клинической картины – двигательных и чувствительных расстройств, афазии и нарушения зрения – с типичными изменениями на ЭЭГ и МРТ и характерными гистологическими признаками, которые включают губчатую дегенерацию коры головного мозга, признаки тигролиза вещества Ниссля, реактивный астроцитоз, демиелинизацию и активацию микроглии, позволяют поставить диагноз «спорадическая болезнь Крейтцфельдта–Якоба». На данный момент не разработаны эффективные методы лечения, а низкая клиническая настороженность дает возможность установить диагноз зачастую в терминальной стадии заболевания. Диагностика болезни Крейтцфельдта–Якоба имеет значение для разработки методов профилактики передачи прионного белка как возбудителя инкурабельного заболевания. В представленном случае болезнь Крейтцфельдта–Якоба была выявлена в терминальной стадии, а симптоматическая цитопротективная терапия не имела эффекта.