Введение

Нейрофибромы – доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов, представленные неопластическими шванновскими клетками и фибробластами. Различают спорадические и ассоциированные с нейрофиброматозом 1-го типа (НФ1) нейрофибромы. Несмотря на благоприятный клинический прогноз, новообразования несут в себе потенциал малигнизации и могут иметь склонность к перерождению в злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), особенно у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа [1–3]. Заболевание передается аутосомно-доминантным путем, что подразумевает достаточность наличия мутантного гена только у одного из родителей, а кроме того, могут наблюдаться мозаичные формы патологии [4]. Частота встречаемости НФ1 составляет примерно один случай на 3000–3500 новорожденных. НФ1 относится к группе факоматозов, или семейных опухолевых синдромов, характеризующихся развитием опухолей нервной системы и кожи.

Диагностика НФ1 основана на наличии специфических клинических критериев, среди которых особое значение имеют кожные и плексиформные нейрофибромы (ПН). Кожные нейрофибромы представляют собой мягкие безболезненные узелки телесного или коричневатого цвета, выступающие над поверхностью кожи. Они могут быть единичными либо множественными, варьировать в размерах и локализоваться на любых участках тела [5]. ПН в отличие от кожных растут диффузно, врастая в нервные сплетения и окружающие ткани, и имеют более высокий риск малигнизации. ПН обладают особым характером роста, так называемый «мешок с червями», способны поражать разные органы и ткани, в частности множество нервных пучков или целые нервные сплетения, вызывая боль, парестезии и косметические неудобства, что значительно снижает качество жизни пациентов [3, 6, 7]. Такие опухоли обычно врожденные и развиваются у более чем 50% пациентов с НФ1 [4]. L. Messersmith и K. Krauland в своем исследовании отметили, что одиночные доброкачественные опухоли оболочек периферических нервов без критериев НФ1 относят к спорадическим нейрофибромам, частота возникновения которых составляет около 90%, в то время как ассоциированные с НФ1 (синдромные) лишь 10% [4]. Подвиды нейрофибром отличаются по клинико-анамнестическим характеристикам, молекулярному патогенезу, данным лучевых и морфологических исследований, а также по прогнозу. Тем не менее макроскопически эти подвиды нейрофибром не имеют отличий, за исключением размеров, которые обычно крупнее при НФ1. Нейрофибромы обоих видов – спорадические и синдромные – возникают в результате молекулярно-генетических альтераций в гене нейрофибромина NF1, расположенного на длинном плече 17-й хромосомы [3, 5, 7]. Далее представлен клинический случай синдром-ассоциированной нейрофибромы правой лобной области у молодого мужчины с подтвержденным диагнозом «нейрофиброматоз 1-го типа».

Клиническое наблюдение

Пациент, 21-летний мужчина, поступил в нейрохирургическое отделение с жалобами на наличие пятен коричневого цвета по всему телу и множественных безболезненных образований на лице, спине, конечностях, вызывающих дискомфорт, мягкой консистенции при пальпации. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в левой гемисфере мозжечка и перивентрикулярных отделах теменных долей выявлены участки аномального МР-сигнала в режимах Т2 и Flair, без четких контуров, без признаков патологического накопления контрастного вещества, также определялась подкожная нейрофиброма правой лобной области (рис. 1); данных за наличие глиом оптического тракта, других новообразований не было. Присутствие соматической патологии пациент отрицал. При офтальмологическом осмотре выявлены множественные пигментные гамартомы радужки глаза (узелки Лиша). По данным объективного осмотра общее состояние было удовлетворительное; аномалии развития костно-суставной системы не выявлены. На кожных покровах туловища отмечены многочисленные коричневые пятна, которые, со слов пациента, были у него с 5 лет, в динамике увеличивались и составляли на момент осмотра более 15 мм в диаметре; также имели место веснушки в подмышечных впадинах, в связи с чем пациент наблюдался у генетика с диагнозом «нейрофиброматоз 1-го типа», поставленным на основании клинической картины.

Проведены клинический осмотр родственников первой линии и сбор анамнеза, однако данные за наличие наследственного опухолевого синдрома не выявлены. Симптомов поражения дыхательной, сердечно-сосудистой, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, признаков неврологического дефицита не было. Локально в правой лобной области пальпировалось плотноэластическое образование, размеры которого превышали 5 см. Определены показания к хирургическому лечению и проведено микрохирургическое вмешательство. Интраоперационно выявлена опухоль желто-серого цвета относительно плотной консистенции без четких границ; она прорастала через все слои кожи и надкостницу, имела интенсивное кровоснабжение.

Микроскопически новообразование обладало низкой и умеренной клеточностью, имело преимущественно пучковый тип строения, состояло из веретеновидных биполярных клеток с ассиметричными гиперхромными ядрами с заостренными концами и скудной цитоплазмой. Отмечен умеренно выраженный клеточно-ядерный полиморфизм, также имел место второй пул клеток – фибробластов с округло-овальными ядрами, с заметными ядрышками, расположенных в выраженной коллагенозной строме (рис. 2 A). Микроокружение опухоли было представлено обильной лимфоплазмоцитарной, гистиоцитарной инфильтрацией в очагово миксоидной строме; выявлялись единичные митотические фигуры (1 митоз на 1 мм2). Наблюдалось очаговое нарастание клеточности, клеточно-ядерного полиморфизма с потерей архитектуры рисунка; по краю образования были выявлены фрагменты нервных стволиков с дистрофическими изменениями, поперечно-полосатых мышц, жировой ткани. При окраске по Ван Гизону выделялась выраженная фибропластика в стромальном компоненте опухоли, очагово с формированием структур типа «тертой моркови».

При иммуногистохимическом окрашивании отмечались ядерная локализация реакции с антителами к SOX10 (Dako, Дания; 1:100) в популяции шванновских клеток, наличие реакции на Collagen IV (Dako, Дания; 1:100), цитоплазматическая реакция на CD34 (Dako, Дания; 1:100) в фибробластическом компоненте; имела место потеря реакции на белок NF1 нейрофибромин (Cell Marque; 1:50) (рис. 2 B–D).

По данным послеоперационного гистологического исследования подтверждено наличие атипической нейрофиброматозной опухоли неопределенного биологического потенциала (АНОНБП, ANNUBP, atypical neurofibromatous neoplasm of uncertain biological potential), которая впервые введена в классификацию опухолей центральной нервной системы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ ЦНС) в 2021 году и наблюдается только при нейрофиброматозоме 1-го типа. У пациентов без наследственного опухолевого синдрома новообразование относят к категории «атипическая нейрофиброма». Также стоит подчеркнуть, что степень гистологической анаплазии всех других подтипов нейрофибром относится к grade 1 (ВОЗ ЦНС 2021), в то время как grade АНОНБП не определен, поскольку данный подтип рассматривается как предшественник ЗООПН и имеет более неблагоприятный прогноз.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова (протокол № 2502-22 от 21.02.2022).

Обсуждение

Спорадические и синдромные нейрофибромы являются результатом делеции в гене NF1, однако в случае спорадических опухолей генетическая мутация наблюдается изолированно в неопластических клетках, в то время как при НФ1 поражается зародышевая линия [4]. A. Bui et al. в своей работе отмечают, что потеря генов р53 и NF1 в сочетании с внешними и внутренними факторами (микроокружение, коллагеновая строма, кровеносные сосуды) приводит в активное состояние каскадные пути (например, RAS-сигнальный путь), что потенциально может использоваться в качестве мишеней таргетной терапии [8–10].

Дебют синдромных нейрофибром наблюдается еще в детском возрасте, а к 20 годам у пациента имеются все признаки патологии. В описанном нами клиническом случае четко прослеживаются длительный анамнез развития заболевания и появление первых признаков наследственного опухолевого синдрома еще в детстве. По данным литературы, средний возраст пациентов с ЗООПН на 10–15 лет меньше (28 лет), чем средний возраст у пациентов со спорадическими новообразованиями (41 год) [11].

Клинические особенности спорадических и синдромных опухолей могут иметь общие черты, поскольку интенсивность проявлений коррелирует с площадью поражения, локализацией очага, иногда с местнодеструирующим ростом и может варьировать от бессимптомного образования до развития выраженного болевого синдрома, неврологического дефицита [2, 3, 5–8, 10, 12]. Известны широкая вариабельность клинических симптомов у пациентов, а также случаи сочетания с синдромом Нунан, болезнью моямоя, расстройствами аутистического спектра, кардиомиопатиями, эпилепсиями; при мозаицизме облигатные признаки заболевания могут отсутствовать. Больше того, при наличии злокачественных глиом у пациентов детского возраста с пятнами коричневого цвета возникает необходимость исключать синдром дефицита репарации ошибочно спаренных нуклеотидов [2, 3, 5–8, 10, 12].

Для постановки диагноза «нейрофиброматоз 1-го типа» необходимо наличие двух и более признаков из следующих: (1) ≥6 пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей и более 15 мм у взрослых; (2) подмышечные или паховые веснушки (симптом Кроува); (3) ≥2 нейрофибром любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма; (4) глиома зрительного тракта (чаще пилоцитарная астроцитома); (5) две или более гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша) либо две или более хориоидальные аномалии; (6) характерная костная аномалия (антелатеральное искривление большеберцовой кости, псевдоартроз длинной кости, дисплазия клиновидной кости); (7) гетерозиготная патогенная вариация НФ1 с долей варианта 50% в нормальной ткани; (8) родитель с НФ1 (по перечисленным выше критериям) (Национальные институты здравоохранения США, 1987). По критериям Legius (2021) при наличии родственника первой линии с нейрофиброматозом 1-го типа достаточно одного клинического признака [3, 7, 10, 12–17]. В нашем случае у пациента присутствовали признаки 1, 2, 3 и 5 из перечисленных, что позволяет диагностировать наличие наследственного опухолевого синдрома. В связи с этим в динамическом наблюдении пациента необходима повышенная онкологическая настороженность в обследовании всех систем и органов.

Лучевая диагностика. В исследованиях R. Ferner отмечается, что плексиформные нейрофибромы могут быть как диффузными, так и узловыми, последние составляют около 15% случаев нейрофибром при НФ1 и частота их обнаружения при МРТ в 2–3 раза выше, чем при клиническом осмотре [5]. U. Thakur et al. [18, 19] дают следующие МРТ-характеристики нейрофибром: 1) локализованная нейрофиброма – веретеновидное образование с четким контуром, изо- или слабогиперинтенсивным сигналом, симптомом расщепления жировой клетчатки; 2) диффузная нейрофиброма – бляшковидное или инфильтративное образование в подкожной клетчатке с неспецифическими сигнальными характеристиками; 3) плексиформная нейрофиброма – диффузное неравномерное утолщение нервов и их ветвей на большом протяжении, неспецифические сигнальные характеристики, отсутствует узловатость структуры, характерен симптом мишени (гипоинтенсивная зона в центре). В нашем клиническом случае помимо нейрофибром у пациента наблюдались неопухолевые очаги Т2-гиперинтенсивного МР-сигнала в веществе головного мозга, которые не требуют лечения и характерны для пациентов с НФ1 [16].

Морфологическая картина. При гистологическом исследовании синдромные и спорадические опухоли состоят из шванновских клеток и фибробластов, могут наблюдаться рисунок «тертой моркови», псевдомейснеровские тельца; в синдромных опухолях отмечается потеря экспрессии белка нейрофибромина NF1; в атипических формах при наличии альтерации CDKN2A/B будет наблюдаться потеря экспрессии р16 [4]. Для ПН характерно наличие специфического микроокружения, в состав которого входят гистиоциты, Т-лимфоциты и макрофаги, играющие непосредственную роль в прогрессировании опухолей нервов [13]. Диффузные нейрофибромы не имеют капсулы, плохо ограничены, могут захватывать прилежащие мягкие ткани, часто содержат псевдомейснеровские тельца. S.M. Belakhoua и F.J. Rodriguez допускают возможность сосуществования нескольких подтипов нейрофибром в одном очаге [20].

Атипические нейрофибромы характеризуются наличием как минимум двух из следующих признаков: 1) цитологическая атипия; 2) гиперклеточность; 3) потеря архитектуры нейрофибромы (при окрашивании гематоксилином и эозином и/или CD34); 4) количество митозов >0,2 и <1,5 на 1 мм2 . Результаты проведенного нами морфологического исследования в сочетании с клинической картиной и признаками местноинфильтративного роста опухоли свидетельствуют в пользу диагноза «атипичная нейрофиброматозная опухоль с неизвестным биологическим потенциалом». Это считается предраковым или ранним злокачественным изменением, которое не соответствует диагностическим критериям ЗООПН, но связано с повышенным риском прогрессирования в ЗООПН [20].

Злокачественные опухоли и их прогноз. Пациенты с НФ1 на протяжении всей жизни имеют 8–13% вероятность возникновения ЗООПН, что является одной из ведущих причин смерти [20]. Около 25–50% случаев ЗООПН возникает на фоне нейрофиброматоза 1-го типа [13, 15]. В исследовании B.C. Widemann 5-летняя выживаемость пациентов с ЗООПН, ассоциированной с НФ1, составила 16–38%, а при спорадических ЗООПН от 42 до 57% [1]. По другим данным, 5-летняя выживаемость в обоих случаях составляла 47,2–63,4% и 76,8%, соответственно [21]. При этом 3-летняя частота местных рецидивов ЗООПН достигает 42,9%, а отдаленных метастазов 49,3% [22].

Представленный нами клинический случай описывает АНОНБП, ассоциированную с НФ1 у 21-летнего мужчины. У пациента с детства имелись характерные для НФ1 пятна цвета кофе с молоком, веснушки, узелки Лиша и множественные безболезненные подкожные образования по всему телу. Наличие участков аномального сигнала в левой гемисфере мозжечка и перивентрикулярных отделах теменных долей по данным МРТ характерно для НФ1. Данные отклонения описаны в литературе как неопухолевые изменения головного мозга и требуют дифференциальной диагностики с новообразованиями. Наличие объемного образования размером более 5 см, снижающего качество жизни пациента, послужило основанием для хирургического вмешательства. Гистологическое исследование позволило провести дифференциальную диагностику с другими опухолями нервов, определить подтип и степень гистологической анаплазии.

Заключение

Описанный клинический случай представляет атипическую нейрофиброматозную опухоль неопределенного биологического потенциала, которая впервые была введена в классификацию опухолей центральной нервной системы, разработанную Всемирной организацией здравоохранения в 2021 году, и наблюдается у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа. Выявление данной нозологии крайне важно в клинической практике онкопатологов, онкологов, генетиков и нейрохирургов для своевременного лечения данного предракового состояния, что позволяет предотвратить развитие злокачественных опухолей оболочек периферических нервов и улучшить не только качество жизни пациентов, но и прогноз. Необходимы дальнейшие исследования для разработки таргетной терапии с целью лечения нейрофибром у неоперабельных пациентов.