кандидат медицинских наук; врач-патологоанатом патологоанатомического отделения (ОГБУЗ Иркутская городская клиническая больница № 1); ассистент кафедры патологической анатомии (ФГБОУ ВО Иркутский государственный медицинский университет Минздрава России)
кандидат медицинских наук, доцент; заведующий патологоанатомическим отделением (ОГБУЗ Иркутская городская клиническая больница № 1); заведующий кафедрой патологической анатомии (ФГБОУ ВО Иркутский государственный медицинский университет Минздрава России)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Первичные доброкачественные и злокачественные меланоцитарные опухоли центральной нервной системы относятся к крайне редким заболеваниям. Злокачественная меланоцитарная опухоль мягких мозговых оболочек с диффузным характером роста – первичный диффузный менингеальный меланоматоз – является высокоагрессивным новообразованием с абсолютно неблагоприятным прогнозом, для которой до сих пор не разработаны стандарты лечения. Она чрезвычайно трудна для диагностики ввиду разнообразной клинической картины, отсутствия специфических изменений при нейровизуализации и нередких ложноотрицательных результатов цитологического исследования ликвора и биопсий. Представлен случай первичного диффузного менингеального меланоматоза у молодого мужчины с быстро прогрессирующим течением и летальным исходом спустя 2,5 месяца от момента появления первых клинических симптомов. Диагноз был установлен посмертно при аутопсии.
Согласно классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) Всемирной организации здравоохранения (2021) выделяют диффузные и отграниченные менингеальные меланоцитарные новообразования, которые, в свою очередь, могут быть доброкачественными и злокачественными. К доброкачественным диффузным образованиям относят менингеальный меланоцитоз, к отграниченным менингеальную меланоцитому, к злокачественным, соответственно, менингеальный меланоматоз и менингеальную меланому [1–3]. При ретроспективном анализе отчетов патологоанатомического отделения иркутской городской клинической больницы № 1 начиная с 1953 года нами не было выявлено ни одного случая заболевания.
Первичные менингеальные меланоцитарные опухоли развиваются из меланоцитов, происходящих из нервного гребня, которые мигрируют в лептоменингеальную оболочку в период эмбрионального развития. Иногда они могут быть проявлением нейрокожного меланоза (редкое спорадическое проявление эмбриональной нейроэктодермальной дисплазии с характерными врожденными меланоцитарными невусами и опухолями, поражением мягкой мозговой оболочки или паренхимы мозга). Первичные меланоцитарные опухоли ЦНС крайне редки. Так, отграниченные меланоцитарные новообразования (доброкачественные и злокачественные) составляют 0,06–0,1% от общего числе менингеальных опухолей [3], а первичный диффузный менингеальный меланоматоз (ПДММ) встречается еще реже, на что указывает отсутствие сведений о его распространенности в популяции [2, 3].
Впервые заболевание было описано Рудольфом Вирховом в 1859 году [4]. К сегодняшнему дню, по данным A. Baumgartner et al. [2], в базах поиска PubMed и Embase к 2021 году были опубликованы 27 случаев ПДММ, включая его собственный
Мужчина 22 лет обратился к участковому терапевту 3 октября 2024 года с жалобами на внезапно возникшую головную боль на фоне полного благополучия, не купирующуюся приемом нестероидных противовоспалительных средств. Спустя два дня возникла свето- и звукобоязнь, тошнота и рвота, не связанная с приемом пищи, еще через десять дней появились двоение в глазах и косоглазие. 16 октября 2024 года был госпитализирован в офтальмологическое отделение Иркутской областной клинической больницы с предварительным диагнозом «неврит зрительного нерва». В стационаре проконсультирован неврологом, заподозрен менингит, выполнены люмбальная пункция, магнитно-резонансная томография (МРТ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга, МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника.
В анализе ликвора от 06.11.2024 выявлены плеоцитоз, мононуклеары, белок 0,58 г/л, сахар 7,7 ммоль/л. По результатам полимеразной цепной реакции вирусы простого герпеса, Эпштейна–Барр, цитомегаловирус не обнаружены. В посеве ликвора аэробная, факультативно-анаэробная микрофлора, грибы рода
Анализ ликвора и сыворотки крови на олигоклональные антитела и на аквапорин 4 отрицательный; антитела к боррелиозу и клещевым энцефалитам отрицательные.
По данным МРТ с внутривенным усилением от 23.10.2024 обнаружен локальный лептоменингит на уровне левой теменной области.
МСКТ головного мозга от 04.11.2024 не выявила очаговой патологии головного мозга.
МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника от 06.11.2024 показала менингит, каудит, эпидурит с наличием скопления жидкости в отделах на уровне Th12–L4.
После консультации инфекциониста рекомендована антибактериальная терапия (меронем), дополнительно дексаметозон, диакарб.
На фоне лечения пациент отмечал уменьшение головной боли, при этом сохранялась рвота, не связанная с приемом пищи, появились клинические признаки мозжечкового синдрома в виде тремора и нарушения координации движений.
11 ноября 2024 года переведен в неврологическое отделение иркутской городской клинической больницы № 10. Зафиксированы уровень сознания по шкале Глазго 15 баллов, температура тела 36,6, артериальное давление 139/81 мм рт. ст., сатурация 96%. Пациент был доступен продуктивному контакту, в месте, времени и собственной личности ориентирован, речь не нарушена. Поля зрения не изменены, зрачки нормальной формы и величины, параметры правого и левого глаз совпадают, реакция зрачков на свет сохранена, глазодвигательных нарушений нет, косоглазия нет. Сухожильные рефлексы живые. Менингеальные симптомы отрицательные. При обследовании других органов и систем отклонения не выявлены. Рекомендовано проведение люмбальной пункции. Из-за неудачных попыток (дважды «сухая» пункция) процедура выполнена под медицинской седацией. Ликвор получен в объеме 0,5 мл, розовый, слегка мутный, после центрифугирования бледно-желтый, прозрачный. Результат исследования: глюкоза 1,6 ммоль/л, белок 3,29 г/л, цитоз 670/3, бласты 65%, макрофаги 16%, лимфоциты 15%, перстневидные клетки 4%. Обнаружены комплексы атипичных клеток. Полимеразная цепная реакция ликвора на туберкулез, вирус Эпштейна–Барр, энтеровирус, токсоплазмы, цитомегаловирус, вирус простого герпеса отрицательная. Дополнительно выполнено иммунофенотипирование: достоверные данные за острый лейкоз, лимфопролиферативное заболевание не выявлены; 40,5% составила популяция негемопоэтических клеток.
2 декабря 2024 года проведена МРТ с внутривенным усилением: МР-картина конвекситального и базального арахноидита на супра- и инфратенториальных уровнях, признаки оптикохиазмольного арахноидита, признаки вентрикулита, внутренняя компенсированная гидроцефалия.
С 4 декабря 2024 года у пациента отмечены отрицательная динамика в виде судорожного синдрома в форме билатеральных синхронных тоникоклонических судорог, развитие левостороннего гемипареза, угнетение сознания.
Проконсультирован гематологом, фтизиатром, инфекционистом, онкологом. 6 декабря 2024 года проведен консилиум: данных за гемопоэтическое заболевание нет, данных за инфекционное поражение нервной системы нет, достоверных данных за туберкулез нет, учитывая наличие в ликворе атипичных клеток негемопоэтического происхождение требуется исключение меланомы, нейроэндокринной опухоли, саркомы.
Состояние пациента с нарастающей отрицательной динамикой, появились серийные судорожные приступы, переведен на искусственную вентиляцию легких. 9 декабря 2024 года выполнена нижняя трахеостомия. 17 декабря наступила смерть.
За время госпитализации результаты лабораторных (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) и инструментальных исследований (рентген и МСКТ органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, мочевого пузыря и предстательной железы, почек и надпочечников, фиброгастродуоденоскопия, электрокардиограмма, эхокардиография) в пределах нормы. Анализы на вирус иммунодефицита человека, вирусные гепатиты В и С отрицательные.
Посмертный клинический диагноз: конвекситальный и базальный арахноидит, вентрикулит, энцефалит неуточненной этиологии. Подострое течение.
Исследование одобрено этическим комитетом иркутской городской клинической больницы № 1 (протокол № 46 от 11.07.2025).
Тело мужчины молодого возраста, нормостенического телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы головы и шеи синюшные, кожа тела и конечностей бледная, сухая, чистая. При вскрытии полости черепа твердая мозговая оболочка напряжена, гладкая, с перламутровым блеском, в синусах следы жидкой крови. Листки мягких мозговых оболочек конвекситальной поверхности мозга слегка утолщены, мутные, с резко расширенными полнокровными сосудами; в правой лобно-теменной области мягкие оболочки с темно-коричневым прокрашиванием на участке 6×4 см, с нечеткими контурами (рис. 1). Листки мягких мозговых оболочек базальной поверхности головного мозга мутные, влажные с инъецированными сосудами. Головной мозг массой 1492 г, дряблоэластической консистенции. Рисунок борозд и извилин резко сглажен, на мозжечке след от вклинения в большое затылочное отверстие. На разрезе вещество мозга дряблое, липкое, влажное. Граница между серым и белым веществом сохранена, серое вещество несколько набухшее, бледное. Полости желудочков мозга не расширены, эпендима гладкая, блестящая, сосудистые сплетения умеренного кровенаполнения, розовые, в просвете желудочков светлый ликвор. Сосуды основания головного мозга тонкие, просветы широкие. Вскрыт спинномозговой канал на уровне Th8–L2, дополнительные образования в канале не обнаружены. Твердая мозговая оболочка напряжена, гладкая. Листки мягких мозговых оболочек спинного мозга утолщены, светло-серые, мутные. При исследовании легких в долевых и сегментарных ветвях легочной артерии обнаружены тромбоэмболы, в субплевральных отделах нижней доли справа геморрагические инфаркты. Вены малого таза тромбированы. По другим органам и системам изменения не выявлены. Пигментные образования на коже, слизистых оболочках, в сетчатке глаз не выявлены.
При гистологическом исследовании секционного материала головного мозга из области пигментации в мягких мозговых оболочках обнаружена массивная инфильтрация полиморфными атипичными меланоцитами с коричневым пигментом в цитоплазме, инвазией клеток коры головного мозга по пространствам Вирхова–Робина (рис. 2, 3). В базальных отделах головного мозга, мозжечке, спинном мозге и конском хвосте в мягких мозговых оболочках и между спинномозговыми корешками выраженная инфильтрация атипичными беспигментными меланоцитами с фокусами инвазии в вещество мозжечка и спинномозговые корешки (рис. 4). При иммуногистохимическом исследовании с антителом НМВ-45 положительная реакция (рис. 5). Учитывая диффузное поражение оболочек головного и спинного мозга, инвазию в ткань мозга и спинномозговые корешки, можно заключить, что у пациента имел место первичный диффузный менингеальный меланоматоз.
По результатам анализа A. Baumgartner et al. [2] было установлено, что чаще ПДММ встречается у мужчин. Пиковые значения приходятся на дошкольный возраст и пятое десятилетие жизни (медиана возраста на момент постановки диагноза – 36 лет). Наиболее распространенными клиническими проявлениями заболевания являются судороги, расстройства вербальной коммуникации, симптомы и признаки повышенного внутричерепного давления, психические расстройства, параличи черепно-мозговых нервов и сдавление спинного мозга. Типично одновременное проявление симптомов поражения многих областей ЦНС.
Классические методы визуализации, используемые для диагностики ПДММ, включают МСКТ, МРТ и позитронно-эмиссионную томографию. На МРТ меланин гиперинтенсивен на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивен на Т2-взвешенных изображениях [2, 5]. Данные исследования могут ответить на вопрос о характере поражения (ограниченное или диффузное), но не информируют о степени агрессивности, то есть не дифференцируют доброкачественные и злокачественные поражения [2].
При анализе спинномозговой жидкости при ПДММ выявляют высокую концентрацию белка и низкую концентрацию глюкозы. Реактивный лимфоцитарный плеоцитоз и цитологическая идентификация злокачественных клеток являются дополнительными типичными результатами анализа ликвора при ПДММ. Однако сообщается, что атипичные клетки зачатую обнаруживаются лишь при повторных заборах ликвора [2, 8, 9]. В качестве перспективных методов диагностики предполагается изучение спинномозговой жидкости на наличие мутаций, в частности
Основным и наиболее точным методом верификации остается гистологическое исследование [3, 5, 10]. Морфологически ПДММ проявляется диффузной мультифокальной пролиферацией меланоцитов в мягкой мозговой оболочке с признаками цитологической атипии, и/или митотической активности, и/или инвазией в вещество мозга [2, 5, 10]. Меланоциты в ПДММ при иммуногистохимических реакциях экспрессируют общие меланоцитарные маркеры (S-100, HMB-45, Melan-A). Тем не менее диффузный характер роста является ограничивающим фактором при получении репрезентативных и достаточных образцов ткани, что может приводить к ложноотрицательным результатам при исследовании биопсий [3].
К заболеваниям, которые могут имитировать ПДММ, относятся подострый менингит, вирусный энцефалит, лимфома, нейросаркоидоз, метастатическая карцинома, острый диссеминированный энцефаломиелит [2, 3].
ПДММ характеризуется агрессивным течением с крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана общей выживаемости с момента постановки диагноза составляет 4 месяца с максимумом до 12 месяцев [3].
Алгоритм лечения менингеального меланоматоза не разработан и сопряжен со значительными трудностями, поскольку опухоль нечувствительна к химио- и лучевой терапии.
Данный случай демонстрирует крайне редкое диффузное меланоцитарное злокачественное поражение центральной нервной системы. Клинически заболевание проявлялось головной болью, рвотой, мозжечковым синдромом и впоследствии эпилептическим синдромом, развитием левостороннего гемипареза. Длительность заболевания от появления первых клинических признаков до летального исхода составила 2,5 месяца. Учитывая редкость данной патологии, неспецифичность клинических симптомов и зачастую результатов визуализации, лабораторных и цитологических исследований, диагноз «первичный диффузный менингеальный меланоматоз» ставят методом исключения. В связи с этим морфологическое исследование является основным и наиболее точным методом верификации.