2226-5988 2686-6749 Клиническая и экспериментальная морфология Clinical and Experimental Morphology ООО "Группа МДВ" 10.31088/CEM2026.15.1.33-41 Эффект Варбурга при предопухолевых и опухолевых заболеваниях эндометрия Warburg effect in precancerous and cancerous endometrial diseases Затворницкая Александра Вадимовна Затворницкая Александра Вадимовна Zatvornitskaya Aleksandra V. monostyle@list.ru 0000-0002-9245-3749 Казачков Евгений Леонидович Казачков Евгений Леонидович Kazachkov Evgeniy L. 0000-0002-2008-7671 Казачкова Элла Алексеевна Казачкова Элла Алексеевна Kazachkova Ella A. 0000-0002-1175-4479 Санникова Екатерина Александровна Санникова Екатерина Александровна Sannikova Ekaterina A. 0009-0003-4223-434X ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia 27 02 2026 15 1 33 41 28 10 2025 10 12 2025 17 11 2025

Введение. Гиперплазия эндометрия является предраковым состоянием. Одна из ключевых ролей в онкотрансформации и росте опухолевых клеток отводится измененному гликолизу: в условиях онкогенеза клетки предпочитают переключиться с эффективного митохондриального дыхания на анаэробный гликолиз, который менее выгоден, но быстрее снабжает их необходимыми веществами. Данный феномен называется эффектом Варбурга. Его усиливают пируваткиназа M2 (PKM2) (ключевой фермент гликолитического пути) и фактор-1α, индуцируемый гипоксией (HIF-1α) (транскрипционный фактор гликолиза), способствуя росту опухоли. Тем не менее имеющиеся исследования, посвященные зависимости между петлей обратной связи PKM2/HIF-1α и предраковым заболеванием, включая гиперплазию эндометрия, чрезвычайно малочисленны. Цель исследования – охарактеризовать состояние процесса гликолиза при гиперплазии и раке эндометрия на основе иммуногистохимического анализа реакции на PKM2/HIF-1α в биоптатах эндометрия. Материалы и методы. Проведено ретроспективное нерандомизированное исследование с использованием методов гистологического, иммуногистохимического и статистического анализа. Выполнено сравнительное изучение особенностей реакции на PKM2 и HIF-1α в биоптатах эндометрия у пациенток с предопухолевыми и опухолевыми заболеваниями слизистой оболочки матки. Результаты. В ряду от гиперплазии эндометрия без атипии к гиперплазии эндометрия с атипией и аденокарциноме эндометрия статистически значимо увеличивается доля РКМ2+ клеток: от 27,89% (15,67%; 32,43%) при гиперплазии эндометрия без атипии до 61,81% (45,55%; 71,21%) при гиперплазии эндометрия с атипией и 89,49% (76,46%; 93,23%) при аденокарциноме эндометрия. При этом данный тренд регистрировался за счет статистически значимого изменения доли иммунопозитивных клеток умеренной интенсивности окрашивания. Заключение. Усиливающийся анаэробный гликолиз по мере прогрессирования заболевания от гиперплазии эндометрия без атипии к гиперплазии эндометрия с атипией и эндометриоидной аденокарциноме – важный маркер изменения метаболизма в условиях малигнизации. Результаты данного исследования могут быть положены в основу разработки программного обеспечения для оценки риска онкотрансформации в условиях гиперплазии эндометрия.

Introduction. Endometrial hyperplasia is a precancerous condition. Altered glycolysis plays a key role in malignant transformation and growth. Warburg effect is a phenomenon in which cells prefer anaerobic glycolysis to mitochondrial respiration, the former being less efficient but supplying cells with essential nutrients faster. Warburg effect is enhanced by pyruvate kinase M2 (PKM2) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), thus promoting tumor growth. However, the available data on the association between the PKM2/HIF-1α feedback loop and precancerous lesions, including endometrial hyperplasia, are extremely limited. This study aimed to characterize glycolytic activity in endometrial hyperplasia and endometrial cancer based on immunohistochemical analysis of PKM2/HIF-1α expression in endometrial biopsies. Materials and methods. A retrospective, non-randomized study was conducted using histological, immunohistochemical, and statistical analyses to compare PKM2 and HIF-1α expression in endometrial biopsies from patients with precancerous and malignant uterine mucosal lesions. Results. Across the spectrum from endometrial hematopoiesis without atypia to endometrial hematopoiesis with atypia and endometrial adenocarcinoma, the proportion of PKM2+ cells increased significantly: from 27.89% (15.67%; 32.43%) in endometrial hematopoiesis without atypia to 61.81% (45.55%; 71.21%) in endometrial hematopoiesis with atypia, and 89.49% (76.46%; 93.23%) in endometrial adenocarcinoma. This trend was primarily driven by a statistically significant increase in the proportion of immunopositive cells with moderate staining intensity. Conclusion. Increased anaerobic glycolysis is an important marker of metabolic changes during malignant transformation as the disease progresses from endometrial hematopoiesis without atypia to endometrial hematopoiesis with atypia and endometrioid adenocarcinoma. The results of this study may serve as a basis for the development of software to assess the risk of malignant transformation in endometrial hyperplasia.

 Ключевые слова гиперплазия эндометрия эндометриоидная карцинома эффект Варбурга Keywords endometrial hyperplasia endometrioid carcinoma Warburg effect Исследование выполнено в рамках государственного бюджетного финансирования. The study was carried out within the framework of state budget funding. Чурносов В.И., Пономаренко И.В., Пономаренко М.С., Чурносов М.И. Этиология, патогенез, факторы риска гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2025;6:20–27. DOI 10.18565/aig.2025.26. Churnosov VI, Ponomarenko IV, Ponomarenko MS, Churnosov MI. Etiology, pathogenesis, and risk factors of endometrial hyperplasia. Akusherstvo i Ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2025;6:20–27 (In Russ.). DOI: 10.18565/aig.2025.26. Alberghina L. The Warburg effect explained: integration of enhanced glycolysis with heterogeneous mitochondria to promote cancer cell proliferation. Int J Mol Sci. 2023;24(21):15787. DOI: 10.3390/ijms242115787. Zhu S, Guo Y, Zhang X, Liu H, Yin M, Chen X et al. Pyruvate kinase M2 (PKM2) in cancer and cancer therapeutics. Cancer Lett. 2021;503:240–8. DOI: 10.1016/j.canlet.2020.11.018. Elzakra N, Kim Y. HIF-1α metabolic pathways in human cancer. Adv Exp Med Biol. 2021;1280:243–60. DOI: 10.1007/978-3-030-51652-9_17. Марусова Т.А., Иготти М.В. Метаболизм глюкозы раковых клеток как мишень в противоопухолевой терапии. Цитология. 2020;62(11):773–781. DOI: 10.31857/S0041377120110061. Marusova TA, Igotti MV. Glucose metabolism of cancer cells as a target in antitumor therapy. Tsitologiya = Cytology. 2020;62(11):773–781 (In Russ.). DOI: 10.31857/S0041377120110061. Богданов Л.А., Кутихин А.Г. Оптимизация окрашивания элементов системы кровообращения и гепатолиенальной системы гематоксилином и эозином. Фундаментальная и клиническая медицина. 2019;4(4):70–77. DOI: 10.23946/2500-0764-2019-4-4-70-7. Bogdanov LA, Kutikhin AG. Optimization of hematoxylin and eosin staining of heart, blood vessels, liver, and spleen. Fundamental and Clinical Medicine. 2019;4(4):70–77 (In Russ.). DOI: 10.23946/2500-0764-2019-4-4-70-77. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, Dombrowski Y, McArt DG, Dunne PD et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep. 2017;7(1):16878. DOI: 10.1038/s41598-017-17204-5. Humphries MP, Maxwell P, SaltoTellez M. QuPath: The global impact of an open source digital pathology system. Comput Struc Biotechnol J. 2021;19:852–9. DOI: 10.1016/j.csbj.2021.01.022. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, Singh N, Nottegar A, Bosse T et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116. Schroeder AB, Dobson ETA, Rueden CT, Tomancak P, Jug F, Eliceiri KW. The ImageJ ecosystem: open-source software for image visualization, processing, and analysis. Protein Sci. 2021;30(1):234–49. DOI: 10.1002/pro.3993. Герасимов А.Н., Морозова Н.И. Параметрические и непараметрические методы в медицинской статистике. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015;14(5):6–12. DOI: 10.31631/2073-3046-2015-14-5-6-12. Gerasimov AN, Morozova NI. Parametric and nonparametric methods in medical statistics. Epidemiology and vaccinal prevention. 2015;14(5):6–12 (In Russ.). DOI: 10.31631/2073-3046-2015-14-5-6-12. Менчиков Л.Г., Шестов А.А., Попов А.В. Новый взгляд на эффект Варбурга: слияние классической биохимии и органической химии. Современное состояние и перспективы. Успехи биологической химии. 2023;63:3–40. Доступно по адресу: https://elibrary.ru/item.asp?id=50240714 (получено 20.10.2025). Menchikov LG, Shestov AA, Popov AV. A new look at the Warburg effect: the fusion of classical biochemistry and organic chemistry. Current state and prospects. Uspekhi Biologicheskoi Khimii = Advances in Biological Chemistry. 2023;63:3–40 (In Russ.). Available from: https://elibrary.ru/item.asp?id=50240714 (accessed 20.10.2025). Gravenmier CA, Siddique M, Gatenby RA. Adaptation to stochastic temporal variations in intratumoral blood flow: the Warburg effect as a bet hedging strategy. Bull Math Biol. 2018;80(5):954–70. DOI: 10.1007/s11538-017-0261-x. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Солопова А.Г., Хизроева Д.Х., Якубова Ф.Э., Оруджова Э.А. и др. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024;18(1):96–111. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489. Bitsadze VO, Slukhanchuk EV, Solopova AG, Khizroeva DKh, Yakubova FE, Orudzhova EA et al. The role of the microenvironment in tumor growth and spreading. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2024;18(1):96–111 (In Russ.). DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489. Cai H, Zhang F, Xu F, Yang C. Metabolic reprogramming and therapeutic targeting in non‑small cell lung cancer: emerging insights beyond the Warburg effect. Front Oncol. 2025;15:1564226. DOI: 10.3389/fonc.2025.1564226. Zhong X, He X, Wang Y, Hu Z, Huang H, Zhao S et al. Warburg effect in colorectal cancer: the emerging roles in tumor microenvironment and therapeutic implications. J Hematol Oncol. 2022;15(1):160. DOI: 10.1186/s13045-022-01358-5. Liu S, Li Y, Yuan M, Song Q, Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple‑negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495. Liu C, Liu C, Fu R. Research progress on the role of PKM2 in the immune response. Front Immunol. 2022;13:936967. DOI: 10.3389/fimmu.2022.936967. Zahra K, Dey T, Ashish, Mishra SP, Pandey U. Pyruvate kinase M2 and cancer: the role of PKM2 in promoting tumorigenesis. Front Oncol. 2020;10:159. DOI: 10.3389/fonc.2020.00159. Laird M, Ku JC, Raiten J, Sriram S, Moore M, Li Y. Mitochondrial metabolism regulation and epigenetics in hypoxia. Front Physiol. 2024;15:1393232. DOI: 10.3389/fphys.2024.1393232. Pan SY, Chiang WC, Chen YM. The journey from erythropoietin to 2019 Nobel Prize: focus on hypoxia‑inducible factors in the kidney. J Formos Med Assoc. 2021;120(1 Pt. 1):60–7. DOI: 10.1016/j.jfma.2020.06.006. Telarovic I, Wenger RH, Pruschy M. Interfering with tumor hypoxia for radiotherapy optimization. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):197. DOI: 10.1186/s13046-021-02000-x. Ванько Л.В., Короткова Т.Д., Кречетова Л.В. Роль индуцируемого гипоксией фактора‑1α и трансформирующего ростового фактора‑β1 в развитии оксидативного и иммунного дисбаланса при эндометриозе. Акушерство и гинекология. 2019;6:14–22. DOI: 10.18565/aig.2019.6.14-22. Vanko LV, Korotkova TD, Krechetova LV. Role of hypoxia‑inducible factor‑1α and transforming growth factor‑β1 in the development of oxidative and immune imbalance in endometriosis. Akusherstvo i Ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2019;6:14–22 (In Russ.). DOI: 10.18565/aig.2019.6.14-22. Huang M, Yang L, Peng X, Wei S, Fan Q, Yang S et al. Autonomous glucose metabolic reprogramming of tumour cells under hypoxia: opportunities for targeted therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):185. DOI: 10.1186/s13046-020-01698-5.